阿托伐他汀多途徑防治冠心病研究進(jìn)展

方海濱

冠心病是一種慢性、進(jìn)展性、終身性的心血管疾病，而冠狀動脈粥樣硬化占冠心病的95%～99%［1］，人類發(fā)現(xiàn)最早發(fā)生動脈粥樣硬化病變的年齡是第8個月，青少年人群中有動脈粥樣硬化者并不少見。動脈粥樣硬化的進(jìn)行性發(fā)展，產(chǎn)生動脈管腔的狹窄，引起相應(yīng)的臨床癥狀需要相當(dāng)長的時間。所以，臨床見到的與動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的患者，多數(shù)年齡大于50歲。動脈粥樣硬化發(fā)生的原因和機制尚不十分清楚。吸煙、血脂異常、高血壓和糖尿病是動脈粥樣硬化致病性的危險因素。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的必備條件。當(dāng)血漿LDL-C＜119mmol/L(75mg/dl)時，動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止，積極降低LDL-C能顯著減少冠心病的致殘率和病死率。因此，降低LDLC是目前冠心病防治中的首要目標(biāo)。以往的降脂藥物如煙酸類、樹脂類、貝特類和魚油類療效都不令人滿意，阿托伐他汀(atorvastatin)是一種全合成的新型3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前最有效的他汀類降脂藥。除了降膽固醇以外，他汀類能通過多種途徑防治動脈粥樣硬化的形成，預(yù)防和減少冠心病不良事件的發(fā)生［1，2］，本文就調(diào)節(jié)膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、抗炎抗氧化、臨床安全性等方面對阿托伐他汀防治冠心病研究進(jìn)展做一分析。

1 調(diào)節(jié)膽固醇作用

1.1 抑制HMG-CoA還原酶 阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平。一系列實驗已證實了阿托伐他汀對HMG-CoA還原酶的抑制作用［3］。并且，阿托伐他汀能通過增加肝細(xì)胞表面LDL-C受體數(shù)目而增加LDLC的攝取和分解代謝。肝細(xì)胞表面LDL受體對清除LDL-C極為重要。而阿托伐他汀可通過增加產(chǎn)生肝細(xì)胞表面受體的mRNA表達(dá)，使LDL受體數(shù)量顯著增加，活性增強，從而增加血漿LDL-C的清除，保持細(xì)胞內(nèi)膽固醇內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［4］。

1.2 抑制三酰甘油(TG)合成 HMG-CoA還原酶抑制劑對TG沒有直接調(diào)節(jié)作用，阿托伐他汀卻可通過兩種機制顯著降低TG濃度。首先抑制膽固醇合成，影響膽固醇必需成分極低密度脂蛋白(VLDL-C)的分泌和聚集，從而引起TG濃度下降;其次肝細(xì)胞膽固醇水平因膽固醇合成受抑制而降低，可引起LDL受體表達(dá)增加，使VLDL顆粒和LDL與之結(jié)合增加，而致總膽固醇(TC)和TG下降。而LDL受體能識別各種VLDL顆粒中含有apoB和apoE(載脂蛋白E)，使VLDL較LDL對LDL受體有更強的親和力。有研究表明使用阿托伐他汀20mg和80mg一個能顯著降低TG達(dá)27%和37%［4］。

1.3 升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)HDL-C將蓄積于末梢組織的游離膽固醇與血液循環(huán)中脂蛋白或與某些大分子結(jié)合而運送到各組織細(xì)胞，主要是肝臟?？纱龠M(jìn)LDL和VLDL的生物轉(zhuǎn)化和清除，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)運和清除，對抗高膽固醇血癥和VLDL-C血癥所致動脈粥樣硬化的作用。當(dāng)HDL-C升高2.6 μmol/L 時冠心病病死率下降 5.5%［5］，對于高酯血癥患者，治療劑量的阿托伐他汀可升高HDL-C約7%。

2 穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊

臨床上目前主要是采用定量冠狀動脈造影技術(shù)，觀察降脂治療組與對照組間冠狀動脈狹窄進(jìn)展情況，來觀察他汀類阻止斑塊進(jìn)展或消退斑塊。研究顯示，血漿LDL-C需降低44%，才能阻止動脈粥樣硬化的進(jìn)展，同時降脂治療組與安慰劑組比較，冠狀動脈管腔進(jìn)一步狹窄的程度僅平均減少3%左右［6］。降脂治療后管腔的微小變化與十分顯著的臨床益處間的不平行可能是由于冠狀動脈造影判斷斑塊變化存在較大的局限性。冠狀動脈造影技術(shù)只能評價血管管腔的變化，而不能客觀地評價斑塊的變化，尤其是對于正向重塑(即“外向性”突出)的斑塊。而冠狀動脈內(nèi)超聲檢查(IVUS)則能較為客觀的測量斑塊的總?cè)莘e，能較為準(zhǔn)確的評估斑塊的變化。在2003年的美國心臟協(xié)會(AHA)年會上，公布了強化降脂逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展(REVEASAL)的結(jié)果，提示阿托伐他汀積極強效降低LDL-C，可阻止甚或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的發(fā)展［7］。

研究入選70例ACS患者，隨機接受立普妥20mg治療或常規(guī)治療，常規(guī)治療組采用降 LDL-C飲食治療，若治療后LDL-C仍＞150mg/dl則加用膽固醇吸收抑制劑，主要終點為IVUS檢測的斑塊體積變化百分比。研究共隨訪6個月。結(jié)果顯示，立普妥組患者LDL-C降至70mg/dl，常規(guī)治療組LDL-C降至119mg/dl。立普妥20mg使斑塊體積減少13.1%，逆轉(zhuǎn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展，常規(guī)治療組斑塊體積增加8.7%，動脈粥樣硬化仍在進(jìn)展。立普妥組斑塊體積變化與對照組和基線比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表明立普妥20mg積極降脂治療對東方人冠狀動脈斑塊的有益作用［8］。

3 抗炎抗氧化

阿托伐他汀能作用于多種炎性細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，抑制炎性細(xì)胞因子、相關(guān)蛋白的表達(dá)和效應(yīng)。Tziakas等［9］發(fā)現(xiàn)對急性冠脈綜合征患者予以短期阿托伐他汀(20mg/d，30 d)治療后患者血清MMP-9、IL-6水平和MMP-9/TIMP-2比值顯著降低，提示常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療有助于維持ACS患者粥樣斑塊的穩(wěn)定。阿托伐他汀抑制斑塊內(nèi)炎癥效應(yīng)的確切機制尚待深入探討。但REVERSAL研究顯示，與普伐他汀相比，阿托伐他汀能夠更強逆轉(zhuǎn)斑塊［10］。分析其原因，在該研究中阿托伐他汀更大幅度地降低了C-反應(yīng)蛋白。阿托伐他汀組C-反應(yīng)蛋白降低36%，而普伐他汀只降低5%。阿托伐他汀能夠更強逆轉(zhuǎn)斑塊可能與其能更大幅度降低炎性反應(yīng)有關(guān)。

在急性冠脈綜合征患者的研究中，降低相同的LDL-C幅度，辛伐他汀80mg對臨床事件無影響，阿托伐他汀80mg使終點事件顯著降低，既然LDL-C不是造成這種差別的原因，那一定有其他因素在其中發(fā)揮著作用。對MIRACL和A to Z研究中的CRP水平變化進(jìn)行分析，在A to Z研究中，辛伐他汀組的CRP水平降低了17%，而在MIRACL研究中，阿托伐他汀80mg組CRP水平降低了34%，這種差別可能導(dǎo)致了兩種他汀對臨床事件影響的差異［11］。另外，在MIRACL研究中，阿托伐他汀使血漿氧化的LDL-C降低了30%，MIRACL研究者認(rèn)為，氧化的LDL-C作為一個標(biāo)志物，顯示了阿托伐他汀臨床益處的潛在機制［12］，這可能是斑塊穩(wěn)定的新機制。這一機制就是阿托伐他汀的抗氧化作用機制。另外，阿托伐他汀的活性代謝產(chǎn)物對阿托伐他汀的活性發(fā)揮著巨大的作用，事實上，阿托伐他汀的抑制活性中的70%是由其活性代謝產(chǎn)物完成的［13］。

阿托伐他汀的活性代謝產(chǎn)物可抑制LDL的氧化，LDL氧化后會促使單核細(xì)胞通過內(nèi)皮進(jìn)入動脈壁引發(fā)炎性反應(yīng)，同時，氧化的LDL-C極易穿透內(nèi)皮進(jìn)入血管壁。阿托伐他汀更顯著的抗氧化作用為其更強穩(wěn)定斑塊、更早降低事件提供了又一種可能的解釋。

4 臨床安全性

在現(xiàn)有臨床常用他汀中，只有阿托伐他汀積累了超過萬例的 80mg 的安全性證據(jù)［10，14，15］。阿托伐他汀的幾個大型研究，MIRACL、REVERSAL、PROVEIT、TNT 和 IDEAL 研究中，服用阿托伐他汀80mg的患者超過萬人，無1例發(fā)生與治療藥物相關(guān)的橫紋肌溶解，且肝酶升高大于正常上限3倍的比率＜1%，充分說明了阿托伐他汀80mg的安全性。

有人匯總了44個已經(jīng)完成的臨床研究結(jié)果，在接受阿托伐他汀治療(10～80mg/d)的9416例患者中，因各種不良反應(yīng)退出治療者3%，安慰劑組、其他他汀治療組分別為1%和4%;阿托伐他汀組轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常上限3倍占0.5%;CPK持續(xù)升高僅1例，且未出現(xiàn)肌病;阿托伐他汀組、安慰劑組、其他他汀類藥物組出現(xiàn)肌痛的比率分別占1.9%、0.8%、2.0%，且阿托伐他汀治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和劑量無關(guān)［16］。

目前國內(nèi)阿托伐他汀的長期應(yīng)用以小劑量20mg/d為主，一項在中國人群中進(jìn)行的多中心、隨機、開放對照研究的結(jié)果顯示，阿托伐他汀20mg治療，肝酶升高和肌酶升高的比率都非常低［17］。阿托伐他汀已經(jīng)結(jié)束和正在進(jìn)行的臨床研究超過400項，入選的患者超過8萬名，截止目前，阿托伐他汀已經(jīng)擁有超過1.39億患者年的用藥經(jīng)驗。這也為長期使用阿托伐他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，降低心血管事件提供了足夠的信心保證。

5 討論

冠心病的發(fā)病率和病死率與TC、LDL-C水平成正相關(guān)。美國膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療組第3次指南指出:LDL-C為冠心病的主要危險因素，在降脂干預(yù)中，首要目標(biāo)是降低LDL-C水平，而阿托伐他汀是目前最強的降脂藥。他汀類藥物除具有調(diào)脂作用，還具有穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、抗炎抗氧化癥、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并且這些作用都可獨立于血脂水平異常。阿托伐他汀從問市至今，已經(jīng)積累了廣泛的臨床研究證據(jù)，阿托伐他汀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)貫穿動脈粥樣硬化事件鏈全程。包括降脂療效研究、替代終點(斑塊)研究、臨床終點研究。入選人群從中危到極高危，研究類型既有安慰劑對照又有陽性藥物對照，這些循證證據(jù)相輔相成，共同詮釋了阿托伐他汀在全程干預(yù)動脈粥樣硬化進(jìn)程中的卓越療效，充足的證據(jù)為阿托伐他汀的使用提供了強有力的支持。因此，阿托伐他汀的使用是安全、有效的，是冠心病一、二級預(yù)防的理想調(diào)脂藥。

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