生長(zhǎng)激素受體及其基因研究進(jìn)展

馬曉 ，胡毅 ，熊鋼 ，2，何湘蓉 ，王曉清

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410128；2.湖南省生物機(jī)電職業(yè)技術(shù)學(xué)院動(dòng)物科技系，湖南長(zhǎng)沙410127）

生長(zhǎng)激素 (growth hormone，GH)是由腦垂體前葉分泌的一種蛋白質(zhì)激素，在脊椎動(dòng)物的生長(zhǎng)、發(fā)育等代謝過(guò)程中有重要作用.GH是生物大分子，不能直接透過(guò)細(xì)胞膜.GH發(fā)揮生理作用主要通過(guò)兩種途徑，一是先作用于肝臟等器官產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子，再通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌途徑作用于靶器官，二是直接作用于靶器官，從而調(diào)節(jié)生理代謝.以上兩種途徑都必須先經(jīng)過(guò)與靶細(xì)胞膜表面的生長(zhǎng)激素受體 (growth hormone receptor，GHR)結(jié)合，聚合體通過(guò)細(xì)胞質(zhì)區(qū)酪氨酸激酶JAK2以及其他信號(hào)分子相互作用完成.

Leung等[1]首先從兔肝細(xì)胞提取純化出GHR.Lee等[2]克隆并對(duì)金魚(yú)的GHR進(jìn)行測(cè)序，Calduch-Giner等[3]克隆了大菱鲆的GHR并測(cè)全長(zhǎng).目前，人類(lèi)及其他許多哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)和魚(yú)類(lèi)GHR的cDNA序列已經(jīng)得到克隆并測(cè)序.大量研究結(jié)果表明，GHR存在于生物體各組織中.目前，對(duì)GHR及其基因?qū)ι矬w的調(diào)控研究主要在哺乳類(lèi)動(dòng)物，有關(guān)魚(yú)類(lèi)的研究尚少.

1 生長(zhǎng)激素受體結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)途徑

1.1 生長(zhǎng)激素受體結(jié)構(gòu)

GHR屬于細(xì)胞分裂素/血細(xì)胞生成素受體超家族(cytokine/hematopoietin receptor superfamily).人的GHR含有638個(gè)氨基酸，在哺乳動(dòng)物種，生長(zhǎng)激素受體含有620個(gè)氨基酸，是由膜外區(qū) (extracellular domain，ECD)、 跨膜區(qū) (transmembrane domain，TMD)、 膜內(nèi)區(qū) (intracellular domain，ICD)組成的單通道受體.GHR細(xì)胞外區(qū)有5個(gè)保守的糖基化位點(diǎn)，在此位點(diǎn)相同殘基序列與GH不同的結(jié)構(gòu)特異性結(jié)合形成二聚體，開(kāi)啟JAK2-STATs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)發(fā)揮GH的生理功能.細(xì)胞近膜區(qū)富含脯氨酸的區(qū)域是JAK2激活的重要因子，缺失此區(qū)域會(huì)致使小鼠出生后生長(zhǎng)障礙.已探明的哺乳動(dòng)物GHR細(xì)胞外區(qū)有7個(gè)半胱氨酸，其中有6個(gè)形成二硫鍵，維持細(xì)胞外區(qū)段特定空間結(jié)構(gòu)，但在魚(yú)類(lèi)GHR2中有6個(gè)，在Salmonid只有4個(gè)半胱氨酸殘基.哺乳動(dòng)物GHR受體只有一種結(jié)構(gòu)，但有證據(jù)表明，魚(yú)類(lèi)的生長(zhǎng)激素受體有GHR1和GHR2兩種構(gòu)型.Saera-Vila A首次克隆了真鯛的GHR1和GHR2兩種GH受體，目前已在黑鯛[4]、南方鲇[5]、烏頰魚(yú)[6]、比目魚(yú)[7]中分離出由不同結(jié)構(gòu)的GHR1和GHR2.魚(yú)類(lèi)兩種受體在結(jié)構(gòu)上既有共同點(diǎn)又有差異.GHR1與GHR2都有保守的細(xì)胞外FGDFSA基序，細(xì)胞內(nèi)的Box1和Box2序列框，但是兩者在半胱氨酸數(shù)量、細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基數(shù)量方面不同.

在草魚(yú)、鯰魚(yú)等多種魚(yú)類(lèi)中半胱氨酸殘基序列仍然未測(cè)定.通過(guò)晶體學(xué)、色譜學(xué)及熒光淬滅等手段證明，1個(gè)GH結(jié)合2個(gè)GHR，但在人體中生長(zhǎng)激素和受體結(jié)合的比率是1∶2和1∶1.

1.2 生長(zhǎng)激素受體介導(dǎo)的傳導(dǎo)途徑

生長(zhǎng)激素結(jié)合胞膜受體并誘導(dǎo)GHR分子同源二聚化為GH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需，進(jìn)而通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)組織生理活動(dòng)，以下為GHR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑：

(1)酪氨酸激酶JAK2(Tyrosine kinase JAK2)系統(tǒng)：GH與GHR結(jié)合后激活酪氨酸激酶，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)開(kāi)始.JAK2的激活導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)磷酸化.GHR與GH形成的二聚體形式為 “GHRGH-GHR”，結(jié)合時(shí)依賴(lài)二價(jià)離子的存在可以提高結(jié)合力.JAK2通過(guò)對(duì)信號(hào)傳遞蛋白的激活，繼而激活細(xì)胞分裂素激活蛋白激酶 (MAPK)，MAPK進(jìn)入核內(nèi)，使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化從而調(diào)節(jié)基因表達(dá).

(2)蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途徑：GH與GHR結(jié)合后激活磷脂酶C，通過(guò)IP3途徑產(chǎn)生二脂酰甘油 (DAG)或者增加Ca2+濃度，繼而激活PKC以調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種生理活動(dòng).

(3)胰島素受體底物 （insulin receptor substrates，IRS）途徑：Argetsinger 等[8]和 Ridderstrale等[9]研究了GH對(duì)原代培養(yǎng)的大鼠脂肪細(xì)胞、3T3-F442A纖維細(xì)胞和CHO細(xì)胞的IRS-1酪氨酰磷酸化，在以上細(xì)胞種都發(fā)現(xiàn)GHR的表達(dá).在胰島素刺激后，IR-1、IR-2酪氨酸磷酸化為含有SH2的特殊蛋白提供了結(jié)合位點(diǎn).GH也可以通過(guò)PI3'激酶調(diào)節(jié)亞單位與IR-1、IR-2的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)有關(guān)代謝活動(dòng).

2 生長(zhǎng)激素受體基因及其表達(dá)

2.1 GHR基因

哺乳動(dòng)物的GHR基因編碼區(qū)含有9個(gè)外顯子 (2~10)，在5′末端非編碼區(qū)有可替換的非轉(zhuǎn)錄外顯子，目前已研究了牛GHR基因的1A，1B和1C區(qū)[10]，不同啟動(dòng)子調(diào)控不同外顯子的表達(dá)，在肝臟主要是P1啟動(dòng)子調(diào)控1A轉(zhuǎn)錄.反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的一個(gè)成員LINE-1在牛的1A上游，在山羊中位于GHR基因5′非編碼區(qū)[11].在魚(yú)類(lèi)中，GHR有不同的類(lèi)型，在烏頰魚(yú)、黑鯛、大菱鲆、河魨中GHR的外顯子與其他魚(yú)類(lèi)不同的內(nèi)含子 (10/10A)，在烏頰魚(yú)和河魨中是非選擇性剪切的.此外,大馬哈魚(yú)GHR基因有兩種形式，這是否意味著其他魚(yú)類(lèi)有此基因有待深入研究.

目前，已測(cè)出全GHR長(zhǎng)序列的有，對(duì)豚鼠的GHR基因cDNA克隆并測(cè)序，表達(dá)產(chǎn)物與豬等其他幾類(lèi)動(dòng)物的GHR比較，發(fā)現(xiàn)在氨基酸水平上，豚鼠與已知的鳥(niǎo)類(lèi)和哺乳動(dòng)物GHR有70%~80%的同源性.脊椎動(dòng)物中不同種類(lèi)的GHR基因同源率比較低，但受體細(xì)胞外部分高度保守，這也是魚(yú)類(lèi)GHR可以識(shí)別哺乳動(dòng)物GH的原因.目前，測(cè)出GHR全長(zhǎng)序列的魚(yú)類(lèi)有黑鯛和烏頰魚(yú)，兩者的氨基酸同源性為96%，與虹鱒、金魚(yú)和人GHR氨基酸同源性分別為76%、52%、27%，用GHR進(jìn)行系統(tǒng)進(jìn)化分析，序列同源性與GH分析的結(jié)果是一致的.

近年來(lái)，人們對(duì)牛、羊、豬、黑鯛等的研究表明GHR基因的許多位點(diǎn)在不同個(gè)體、不同生長(zhǎng)階段、不同品種間存在多態(tài)性現(xiàn)象.秦巧梅等 [12]對(duì)南陽(yáng)牛、中國(guó)西門(mén)塔爾牛GHR的第10外顯子部分序列進(jìn)行多態(tài)性研究，結(jié)果表明這3個(gè)品種種存在6種基因型.高雪等[13]研究了南陽(yáng)牛、魯西黃牛、GHR基因第8外顯子、第9外顯子、5′及第3外顯子的序列，沒(méi)有檢測(cè)到PCR-SSCP多態(tài).趙高鋒等[14]研究了136頭秦川牛的GHR基因第10外顯子，發(fā)現(xiàn)了此基因座存在多態(tài)現(xiàn)象.

2.2 GHRmRNA表達(dá)特點(diǎn)

各組織中GHR的氨基酸序列相同，但是其GHRmRNA有多種類(lèi)型，不同組織中類(lèi)型不同或豐富度不同.GHR基因具有組織表達(dá)特異性.綿羊的GHRmRNA有GHR-1和GHR-2兩種類(lèi)型，大鼠5′-UTR有5種不同的GHRmRNA，人有8種不同的GHRmRNA.不同物種之間的GHRmRNA的5′-UTR存在同源性.人的V1、小鼠L1、大鼠V2、牛1A、豬1A同源.盡管動(dòng)物機(jī)體組織中都有GHR表達(dá)，但是不同組織表達(dá)量不同.不同類(lèi)型的GHRmRNA在不同組織中表達(dá)量不同，并且有的是子組織特有的，有的在某種組織中表達(dá)量占優(yōu)勢(shì).豬、牛、羊的GHR-1AmRNA只存在于肝臟中，并且1A表達(dá)量最高，其次是1B.

GHR在動(dòng)物體內(nèi)的表達(dá)有發(fā)育性變化的特點(diǎn).在不同生長(zhǎng)時(shí)期，同種組織的GHRmRNA表達(dá)量有明顯差異，且具有一定的遺傳模式.黃治國(guó)等[15]研究發(fā)現(xiàn)雄性哈薩克羊和新疆細(xì)毛羊肝臟GHRmRNA有發(fā)育性變化特點(diǎn)，并且兩者模式基本相似.賀淹才等[16]研究發(fā)現(xiàn)胸腺的GHRmRNA表達(dá)量的變化與IL-2的變化相吻合.隋峰等[17]研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者種存在GHR的低度表達(dá)和IGFⅡR的高度表達(dá).馬細(xì)蘭等[18]研究發(fā)現(xiàn)尼羅羅非魚(yú)肝臟中GHR1mRNA表達(dá)具有顯著的年齡依賴(lài).賈斌等[19]檢測(cè)到日齡和品種對(duì)綿羊皮膚GHR基因的表達(dá)有較大影響.

生長(zhǎng)激素受體基因在腦、肝臟、腎臟、性腺、肌肉、腸等多種組織中均有表達(dá)，但其對(duì)動(dòng)物個(gè)體的促生長(zhǎng)作用是通過(guò)似胰島素因子 (IGF)完成的，IGF主要產(chǎn)生于肝臟細(xì)胞，并且只有接受到生長(zhǎng)激素信號(hào)才能大量產(chǎn)生，而生長(zhǎng)激素的這種信號(hào)就是通過(guò)肝細(xì)胞膜上的生長(zhǎng)激素受體來(lái)傳導(dǎo).GHR基因在哺乳類(lèi)及魚(yú)類(lèi)已進(jìn)行了大量研究，有了比較一致的結(jié)論，即肝臟是GHR基因的主要表達(dá)器官.牟艷軍等[20]用原位雜交法對(duì)GHRmRNA在綿羊皮膚組織切片定位，在毛囊中檢測(cè)到GHR基因.鄧?yán)萚21]向黑鯛腹腔注射促性腺激素釋放素，對(duì)黑鯛肝臟GHR及其基因表達(dá)物明顯影響.鄧?yán)萚22]建立了定量測(cè)定黑鯛生長(zhǎng)激素受體mRNA的液相雜交/Rnase保護(hù)法，并檢測(cè)到GHR基因在肝臟中表達(dá)量最高.在高滲環(huán)境下，肝臟中的GHRmRNA表達(dá)增加[23]，以上表明肝臟是GH/GHR軸的中心器官.

2.3 GHRmRNA的表達(dá)調(diào)節(jié)

2.3.1 激素調(diào)節(jié)

配體可調(diào)節(jié)自身受體基因表達(dá)，組織靶器官上GHR也受到GH的組織特異性調(diào)節(jié).體內(nèi)GH不足會(huì)引起GHR基因表達(dá)發(fā)生變化.Hull[24]等觀察到垂體切除后下丘腦GHRmRNA下降20%.同時(shí)，用GH處理的正常動(dòng)物，GHR基因表達(dá)發(fā)生組織特異性改變.在兔、綿羊、大鼠等動(dòng)物被切除垂體后，肝臟GH結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量將會(huì)下降，而這種下降可以通過(guò)注射GH來(lái)恢復(fù).對(duì)切除垂體后的大鼠再注射GH時(shí)，24 h以?xún)?nèi)肝臟GH結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量急性下降，當(dāng)持續(xù)用GH處理時(shí)又會(huì)上升.

除生長(zhǎng)激素外，胰島素、甲狀腺激素等激素對(duì)GHR基因組織特異性表達(dá)有明顯的作用.

2.3.2 營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)

營(yíng)養(yǎng)水平對(duì)動(dòng)物GHRmRNA的表達(dá)也有很大影響，且在某種營(yíng)養(yǎng)水平條件下，對(duì)不同組織的GHRmRNA表達(dá)量有不同的影響，甚至是相反的作用.奇景偉等[25]發(fā)現(xiàn)不同營(yíng)養(yǎng)水平條件下，GHRmRNA表達(dá)有所不同.在營(yíng)養(yǎng)限制階段，營(yíng)養(yǎng)受阻母羊肝臟的GHRmRNA表達(dá)水平較正常組低.日糧中能量水平對(duì)GHR基因表達(dá)有明顯的影響.劉莉等[26]用不中藥劑量的日糧飼喂仔豬，發(fā)現(xiàn)胸腺及脾臟中GHRmRNA的含量有不同程度的提高.

2.3.3 活性生物物質(zhì)調(diào)節(jié)

許多活性物質(zhì)不僅可以調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體的內(nèi)分泌激素，同時(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)組織中物質(zhì)代謝從而間接地調(diào)節(jié)GHR的基因表達(dá).在注射半胱胺鹽酸鹽后，綿羊皮膚中GHRmRNA表達(dá)量明顯升高.李建升等[27]報(bào)道了日糧中添加賴(lài)氨酸能夠提高綿羊GHR基因在背最長(zhǎng)肌中的表達(dá)量，且不存在劑量依賴(lài)性[25].

3 GHRmRNA異常表達(dá)對(duì)動(dòng)物組織生理活動(dòng)的影響

目前，對(duì)于GHRmRNA與病體動(dòng)物組織關(guān)系的研究主要集中在人及少部分哺乳類(lèi)動(dòng)物.GH與生物體生長(zhǎng)、發(fā)育等各種代謝活動(dòng)有關(guān)，GH過(guò)量或者不足都會(huì)引起動(dòng)物生長(zhǎng)障礙，但GH發(fā)揮功能需要同GHR結(jié)合，因此，GHR的基因表達(dá)對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)至關(guān)重要.大量的研究結(jié)果表明，動(dòng)物的生長(zhǎng)速度與GH并不完全一致，與GHR成正相關(guān).GHR基因的多態(tài)性和GHR表達(dá)量過(guò)多或不足都會(huì)對(duì)脊椎動(dòng)物產(chǎn)生不利影響.安永等[28]對(duì)大鼠手術(shù)后體外循環(huán)的GH與GHR進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果GH/GHR軸存在明顯下調(diào)，并可能加重炎癥反應(yīng)，說(shuō)明GH/GHR軸是CPB肝臟病理生理改變的重要因素.馬細(xì)蘭等[18]究證實(shí)尼羅羅非魚(yú)雄魚(yú)垂體和肝臟中的GHRmRNA德表達(dá)量均明顯高于雌魚(yú)，表明垂體和肝臟的GHRmRNA表達(dá)的雌雄差異是雌雄生長(zhǎng)差異的主要原因.

4 結(jié)語(yǔ)

生長(zhǎng)激素受體及生長(zhǎng)激素受體基因在哺乳動(dòng)物中的研究已經(jīng)比較深入.隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展以及原位雜交、結(jié)合分析、RT-PCR、PCR-RFLP、PCR-DGGE、PCR-SSCP、 熒光定量 PCR、CRSPCR等技術(shù)的應(yīng)用，利用基因工程技術(shù)改進(jìn)GHRmRNA序列對(duì)魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)有及改良現(xiàn)有生物品種具有重要意義，因此，對(duì)于生長(zhǎng)激素受體及其基因有待深入研究.

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