消化道惡性黑色素瘤研究進(jìn)展

樊建平 劉素麗 杜美林

惡性黑色素瘤，是一類(lèi)起源于神經(jīng)脊黑色素細(xì)胞的高度惡性腫瘤，本病90%原發(fā)于皮膚，少數(shù)發(fā)生于皮膚以外的部位如直腸、肛門(mén)、食管等［1］。消化道惡性黑色素瘤來(lái)源于局部黑色素細(xì)胞的惡性變，易發(fā)生淋巴管和血行轉(zhuǎn)移，惡性程度及死亡率高，預(yù)后差。

1 病因

惡性黑色素瘤病因不清，與種族、紫外線照射、遺傳、創(chuàng)傷、刺激、病毒、內(nèi)分泌、化學(xué)致癌物質(zhì)、免疫缺陷等因素有關(guān)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，消化道惡性黑色素瘤是由于日光作用暴露區(qū)皮膚釋放一種物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)中，再作用于人體非暴露區(qū)皮膚或黏膜的黑色素母細(xì)胞所致。也有學(xué)者認(rèn)為，在損傷因素如放射線和局部細(xì)胞所產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子作用下，其黑色素細(xì)胞增生，進(jìn)而發(fā)展為惡性黑色素瘤［2］。

2 病理

消化道惡性黑色素瘤的組織結(jié)構(gòu)呈腺泡狀排列，鏡下瘤細(xì)胞有類(lèi)圓形、多邊形和短梭形，呈巢狀、索狀或腺樣排列，向黏膜肌內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。胞漿豐富，內(nèi)含細(xì)小黑色素顆粒。細(xì)胞核呈橢圓形或梭形，染色深，核分裂相多見(jiàn)。免疫組化顯示:HBM45(+)、S-100 蛋白(+)、vimentin(+)、actin(－)、CD34(－)。HMB45對(duì)惡性黑色素瘤特異性為100%，敏感性為93%。S-100蛋白對(duì)少色素或無(wú)色素惡性黑色素瘤反應(yīng)強(qiáng)，對(duì)確診無(wú)色素性惡性黑色素瘤有一定價(jià)值。惡性黑色素瘤病理分3型［3］:(1)淺表擴(kuò)展型:為稍隆起的藍(lán)色斑塊，鏡下黑色素細(xì)胞呈巢狀、派杰樣水平浸潤(rùn)，常超過(guò)3個(gè)表皮釘突;(2)結(jié)節(jié)型:呈隆起結(jié)節(jié)或息肉樣突出，易形成潰瘍，鏡下以上皮樣瘤細(xì)胞為主向深部垂直浸潤(rùn)，侵向皮下組織，易于發(fā)生淋巴血道轉(zhuǎn)移;(3)雀斑痣型:常為老人面部扁平黑色斑，鏡下基底層不典型小梭形黑色素細(xì)胞增生，向兩側(cè)表皮內(nèi)水平緩慢擴(kuò)展。惡性黑色素瘤有兩種生長(zhǎng)方式:(1)輻射狀斑塊生長(zhǎng):派杰樣瘤細(xì)胞沿表皮基底層和真皮乳頭層之間離心性地向四周或附屬器蔓延，形成不對(duì)稱(chēng)的、界限不清的病變，真皮常有炎性浸潤(rùn)和纖維化退變。常見(jiàn)于雀斑型、表淺蔓延型及惡性黑色素瘤的早期階段，可持續(xù)數(shù)年;(2)垂直性結(jié)節(jié)生長(zhǎng):腫瘤向真皮層、皮下組織深部形成孤立膨脹性結(jié)節(jié)，或向液面形成外生性息肉，瘤細(xì)胞異形性明顯，真皮內(nèi)常見(jiàn)核分裂。見(jiàn)于結(jié)節(jié)型黑色素瘤，可經(jīng)輻射生長(zhǎng)轉(zhuǎn)變而來(lái)，也可直接進(jìn)入垂直生長(zhǎng)期，此期易發(fā)生淋巴血道轉(zhuǎn)移。惡性黑色素瘤浸潤(rùn)深度按Clark分級(jí)方法將其分為5級(jí)［4］:腫瘤厚度≤1mm，浸潤(rùn)深度位于表皮/原位、真皮乳頭/黏膜固有層(ClarkⅠ、Ⅱ級(jí));厚度介于1～2mm時(shí)，浸潤(rùn)深度位于真皮網(wǎng)狀層/黏膜固有層淺層(ClarkⅢ、Ⅳ級(jí));厚度＞2mm，浸潤(rùn)深度達(dá)真皮網(wǎng)狀層/黏膜固有層深層、皮下脂肪及肌組織(clarkⅣ、V 級(jí))。

3 臨床常見(jiàn)的消化道惡性黑色素瘤

3.1 食管惡性黑色素瘤 原發(fā)性食管惡性黑色素瘤起源于食管上皮基底層黑色素細(xì)胞，占食管惡性腫瘤的0.1%［5］，占全部消化道黑色素瘤的2%，多見(jiàn)于60歲左右的中老年人，男性發(fā)病高于女性。最近Takshi等［6］報(bào)道了第一例食管良性黑色素病變發(fā)展為惡性黑色素瘤，并通過(guò)內(nèi)鏡觀察黑色素細(xì)胞的變化，進(jìn)一步證實(shí)了原發(fā)性食管惡性黑色素的發(fā)病原理。食管原發(fā)性惡性黑色素瘤，好發(fā)部位以食管中下段、下段多見(jiàn)。臨床表現(xiàn)尚無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為吞咽梗噎感或吞咽困難，少數(shù)伴有呃逆、胸骨后或胸背部疼痛。

3.2 食管胃交界惡性黑色素瘤 原發(fā)性食管胃交界性惡性黑色素瘤罕見(jiàn)，德國(guó)Siewert和Stein于1998年在綜合國(guó)際食管疾病學(xué)會(huì)與國(guó)際胃癌協(xié)會(huì)上提出:病變中心位于食管胃鱗狀上皮和柱狀上皮交界的上下各5cm范圍內(nèi)的腫瘤，稱(chēng)為交界區(qū)腫瘤。交界MM分布不均，為多種組織結(jié)構(gòu)，呈潰瘍性結(jié)節(jié)狀或表淺擴(kuò)散型，也可呈放射狀生長(zhǎng)，向深層浸潤(rùn)。食管胃交界惡性黑色素瘤應(yīng)具備以下條件:(1)具有黑色素瘤的特征性結(jié)構(gòu);(2)鄰近上皮組織內(nèi)可見(jiàn)交界活性的黑色素細(xì)胞;(3)腫瘤呈息肉狀;(4)起源于鱗狀上皮內(nèi)具有交界性活動(dòng)區(qū)域。

3.3 胃惡性黑色素瘤 胃惡性黑色素瘤極為罕見(jiàn)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，范圍廣泛，生長(zhǎng)迅速。胃轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤一般為多發(fā)結(jié)節(jié)狀，瘤栓經(jīng)血流最先至胃黏膜下層，形成黏膜下小結(jié)節(jié)，X線檢查很難發(fā)現(xiàn)。繼而病灶侵及黏膜及基層，發(fā)展成壁內(nèi)腫塊，最后呈息肉樣突出腔內(nèi)，血供不足時(shí)可形成中心潰瘍。胃的惡性黑色素瘤多發(fā)生于胃體中上部，有報(bào)道胃的轉(zhuǎn)移癌中惡性黑色素瘤占29.6%［7］，但國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道。內(nèi)鏡下惡性黑色素瘤表現(xiàn)有3種類(lèi)型:(1)單個(gè)隆起型:隆起局部表面光滑，有橋形皺襞，類(lèi)似黏膜下腫瘤，隆起頂部可有凹陷或潰瘍;(2)多發(fā)隆起型:呈多個(gè)單隆起型表現(xiàn);(3)彌漫型:類(lèi)似BorrmannⅣ型胃癌。

3.4 肝臟惡性黑色素瘤 原發(fā)于肝臟的惡性黑色素瘤更罕見(jiàn)，肝臟惡黑與皮膚或其他黏膜惡黑的病理學(xué)特點(diǎn)基本類(lèi)似，具有多樣的細(xì)胞形態(tài)及組織學(xué)類(lèi)型?；颊呖蔁o(wú)任何臨床表現(xiàn)，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。

3.5 膽囊惡性黑色素瘤 膽囊原發(fā)性惡性黑色素瘤十分罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其組織來(lái)源有以下幾種觀點(diǎn):(1)胚胎發(fā)育期間源自神經(jīng)嵴的黑色素細(xì)胞遷移到膽囊，在炎癥、結(jié)石等多種因素刺激下逐漸惡變發(fā)展成惡性黑色素瘤;(2)源自膽囊黏膜內(nèi)具有多向分化潛能的干細(xì)胞;(3)來(lái)自身體其他部位的惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移，而原發(fā)灶未找到或自發(fā)性消退。目前，第一種觀點(diǎn)被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。膽囊MM多呈孤立性息肉狀，部分病例為乳頭狀或?qū)嶓w狀，黑色或褐色。膽囊壁增厚，伴膽結(jié)石者少見(jiàn)。膽囊是惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移的靶器官之一，在膽囊轉(zhuǎn)移性腫瘤中，惡性黑色素瘤占50% ～66%，在對(duì)惡性黑色素瘤死亡患者的尸解中發(fā)現(xiàn)，有15% ～20%存在膽囊轉(zhuǎn)移［8］。膽囊MM輕者無(wú)明顯癥狀，多數(shù)表現(xiàn)為急、慢性膽囊炎的癥狀，如右上腹痛、向右肩背放射痛等。查體:右上腹壓痛，部分患者伴有黃疸、體重減輕。B型超聲(B超)和CT大多顯示為膽囊息肉或膽囊炎伴膽結(jié)石。病程最短1周，最長(zhǎng)可達(dá)二十余年。1988年Health等提出了膽囊原發(fā)性惡性黑色素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)腫瘤呈孤立性，發(fā)生于膽囊黏膜淺層;(2)腫瘤呈息肉狀或乳頭狀;(3)病灶或鄰近上皮內(nèi)出現(xiàn)交界變化，排除其他部位的原發(fā)灶。多數(shù)作者支持Health診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為第3條是診斷膽囊原發(fā)性惡性黑色素瘤的必備條件，但實(shí)際上由于腫瘤迅速生長(zhǎng)、破壞，或炎性刺激并發(fā)出血，找到這種改變有時(shí)也很困難，因此，缺少交界變化也不能排除原發(fā)病變的可能性。

3.6 胰腺惡性黑色素瘤 原發(fā)于胰腺的惡性黑色素瘤鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。胰腺轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤曾經(jīng)有過(guò)1例報(bào)道［9］，本病例有如下特點(diǎn):(1)臨床表現(xiàn)為反復(fù)的腰背部疼痛;(2)胰體尾孤立性腫塊;(3)病灶由囊性發(fā)展成囊實(shí)混合性;(4)無(wú)皮膚、黏膜等其他部位黑色素瘤病史;(5)診斷時(shí)無(wú)其他任何部位的腫瘤;(6)病理及免疫組化證實(shí)為惡性黑色素瘤。

3.7 小腸惡性黑色素瘤 小腸原發(fā)性惡性黑色素瘤占胃腸道惡性腫瘤的1% ～3%［10］，腫瘤部位越高，預(yù)后越差。病理形式有兩種:(1)結(jié)節(jié)浸潤(rùn)型，最常見(jiàn)，其在腸腔內(nèi)侵潤(rùn)、種植，易引起腸梗阻、潰瘍出血。(2)息肉型，腸黏膜內(nèi)有多發(fā)性息肉，易導(dǎo)致腸套疊。此類(lèi)疾病多為單發(fā)病灶，無(wú)其他部位原發(fā)病灶，無(wú)引流區(qū)域以外淋巴結(jié)腫大。

3.8 結(jié)腸惡性黑色素瘤 結(jié)腸原發(fā)性惡性黑色素瘤多發(fā)生在著色皮損上，其邊緣不規(guī)則，雜色或暗黑色，范圍大小不等。臨床可表現(xiàn)為腹痛、便血、貧血或無(wú)任何癥狀。惡性黑色素瘤主要通過(guò)淋巴道播散。原發(fā)灶周?chē)摹靶l(wèi)星結(jié)節(jié)”由皮下淋巴管播散而來(lái)，有時(shí)在原發(fā)灶至區(qū)域淋巴結(jié)的淋巴引流徑途中出現(xiàn)無(wú)數(shù)個(gè)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)后通過(guò)股管淋巴結(jié)侵犯髂血管旁、閉孔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，繼而侵犯腹腔器官。

3.9 肛管直腸惡性黑色素瘤 肛管直腸惡性黑色素瘤，于1857年由Moore首先報(bào)道，占全身惡性黑色素瘤發(fā)病率的3%以下，占全部肛管直腸惡性腫瘤的1%以下［11］，主要發(fā)生在齒狀線附近。此病發(fā)病有顯著的性別差異，其中女性占54% ～76%，發(fā)病年齡常見(jiàn)于60歲左右［12］，預(yù)后極差。肛管直腸惡性黑色素瘤發(fā)病原因尚不清楚，可能與以下因素有關(guān):(1)良性黑痣史;(2)太陽(yáng)照射;(3)HIV感染:在同性戀、雙性戀男性人群及其他感染HIV的人群中，惡性腫瘤患病率明顯增加，提示包括本病在內(nèi)的多種惡性腫瘤均與HIV感染有相關(guān)性。肛管直腸惡性黑色素瘤惡性程度較高，在疾病早期便可發(fā)生多部位的轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移方式可有:(1)血行轉(zhuǎn)移:為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，主要轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨等處。(2)淋巴轉(zhuǎn)移:其轉(zhuǎn)移途徑與結(jié)腸惡性黑色素瘤相同。(3)直接浸潤(rùn):侵及周?chē)枨唤M織，一般不侵及子宮、膀胱等鄰近器官。Slingluff等［13］于1990年提出肛管直腸惡性黑色素瘤一般分為3期:Ⅰ期:腫瘤位于原位無(wú)轉(zhuǎn)移;Ⅱ期:腫瘤周?chē)馨徒Y(jié)有轉(zhuǎn)移;Ⅲ期:伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。惡性黑色素瘤臨床分為6期:原位惡性黑色素瘤為0期;侵襲性惡性黑色素瘤分5期:①I(mǎi)期(低危):厚度≤1.0mm，無(wú)潰瘍，Clark分期Ⅱ或Ⅲ;②Ⅱ期(中高危):厚度≤1.0mm，有潰瘍或Clark分期Ⅳ或V;或者厚度＞1.0mm，無(wú)論有無(wú)潰瘍但臨床上淋巴結(jié)陰性;③Ⅲ期:前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性，或臨床檢查淋巴結(jié)陽(yáng)性;④Ⅳ期:中途轉(zhuǎn)移;⑤Ⅴ期:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

4 影像學(xué)檢查

4.1 內(nèi)鏡檢查 內(nèi)鏡下腫瘤多呈息肉狀，偏心性生長(zhǎng)?？捎谢驘o(wú)色素，亦可呈串珠狀、多發(fā)小結(jié)節(jié)、菜花狀等，多伴表面潰瘍或衛(wèi)星灶，質(zhì)脆，易出血，85%病例可見(jiàn)色素沉著。經(jīng)內(nèi)鏡檢查多數(shù)能夠發(fā)現(xiàn)病灶，活檢病理檢查和診斷是其重要的環(huán)節(jié)。

4.2 X線鋇餐:呈息肉狀充盈缺損，類(lèi)似消化道腫塊型癌。

4.3 胸腹部B超和CT:可了解病變范圍、周?chē)稗D(zhuǎn)移情況，對(duì)臨床分期和決定治療方案有一定的作用。

4.4 MRI 對(duì)黑色素極敏感，以出血順磁性物質(zhì)的多少及黑色素的含量和分布決定其信號(hào)的變化。由于黑色素瘤內(nèi)穩(wěn)定自由基的不成對(duì)電子與自由水的相互作用能夠縮短Tl及相對(duì)縮短T2，黑色素瘤MRI特征性改變呈T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)。Lsiklar等［14］根據(jù)MRI特點(diǎn)將黑色素瘤分為4型:(1)黑色素型:T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，質(zhì)子像呈等或高信號(hào);(2)非黑色素型:T1WI呈低或等信號(hào)、T2WI呈高或等信號(hào)。(3)混合型;(4)血腫型:呈血腫的MRI表現(xiàn)，MRI增強(qiáng)表現(xiàn)為環(huán)狀或不均勻強(qiáng)化，但少有結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化。

4.5 PET掃描用于監(jiān)測(cè)黑色素瘤的放射性示蹤劑的攝取并觀察腫瘤轉(zhuǎn)移［15］。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷 根據(jù)下述幾點(diǎn)即可診斷惡性黑色素瘤:(1)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查;(2)病理檢查有典型的黑色素瘤組織學(xué)圖像，顯微鏡下瘤細(xì)胞內(nèi)有黑色素顆粒，經(jīng)特殊染色證實(shí)為黑色素，腫瘤來(lái)自消化道粘膜上皮，免疫組化HBM45(+)、S-100蛋白(+);(3)除外其他部位轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 與普通痣鑒別:利用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所提出“ABCD”［16］4種征象的不同點(diǎn)來(lái)鑒別普通痣和惡性黑色素瘤:①不對(duì)稱(chēng)性(asymmetry):普通痣常呈圓形或卵圓形，將其一分為二時(shí)，兩半對(duì)稱(chēng)，而惡性黑色素瘤常為不規(guī)則形，兩半不對(duì)稱(chēng);②邊緣(border):普通痣邊緣規(guī)則、光滑、完整，與周?chē)つw分界清楚，而惡性黑色素瘤的邊緣常參差不齊，呈鋸齒樣改變;③顏色(color):普通痣常為棕黃色、棕色或黑色，惡性黑色素瘤常在棕黃色或棕褐色的基礎(chǔ)上摻雜粉紅色、白色、藍(lán)黑色等多種色彩;④直徑(diameter):普通痣一般都＜5mm，惡性黑色素瘤常超過(guò)5mm。

5.2.2 與消化道其他惡性腫瘤的鑒別:依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，尤其組織活檢病理檢查即可確診。

6 治療

目前缺乏理想的治療方法，外科治療常為姑息性治療，在手術(shù)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)療法、免疫療法以及放射療法等綜合治療，以延緩其進(jìn)程，提高生活質(zhì)量。

6.1 手術(shù)治療 惡性黑色素瘤早期治療以手術(shù)為主。根據(jù)病灶浸潤(rùn)深度、有無(wú)潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險(xiǎn)因素，術(shù)后患者被分為4類(lèi):(1)Ⅰ期(低危)，厚度≤2mm;(2)ⅡA期(中危):(3)ⅡB～I(xiàn)IIA期(高危);(4)ⅢB～Ⅳ期(極高危)。低?；颊哂锌赡荛L(zhǎng)期存活，5年生存率95%左右。中?；颊咝g(shù)后5年生存率80%左右，高危和極高?；颊呶５?年生存率10%～50%。

6.2 放化療治療 惡性黑色素瘤對(duì)放化療不敏感，無(wú)肯定療效。

6.3 細(xì)胞因子治療 臨床已有關(guān)于白介素(IL)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素(IFN)等細(xì)胞因子治療惡性黑色素瘤實(shí)驗(yàn)研究。IL-2及其誘導(dǎo)細(xì)胞治療惡性黑色素瘤的應(yīng)用，經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)驗(yàn)及研究表明其有效率穩(wěn)定在45%～60%，是該病目前有效率最高的治療手段［17］。

7 預(yù)后

惡性黑色素瘤預(yù)后根據(jù)1970年Breslow提出目鏡測(cè)微器測(cè)量腫瘤厚度估計(jì)，將腫瘤厚度分為≤0.75mm、0.75～1.5mm和＞1.5mm三檔;以毫米測(cè)量惡性黑色素瘤的厚度較為準(zhǔn)確，并成為不同病理學(xué)家之間對(duì)比的標(biāo)準(zhǔn)，成為估量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)度、判斷預(yù)后的準(zhǔn)繩。消化道惡性黑色素瘤位于身體不同部位有不同的臨床經(jīng)過(guò)，位于中軸腔黏膜者預(yù)后最差［18］。僅有局部病變的惡性黑色素瘤，主要預(yù)后因素包括Breslow厚度、潰瘍狀況和Clark分期，其中病變厚度尤為重要。性別對(duì)預(yù)后影響說(shuō)法不一，尚待進(jìn)一步觀察研究。

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