肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌研究進展

寧更獻 孝奇 馬春華 杜瑞清

肝癌是世界第五大常見腫瘤，每年死于HCC患者超過60萬例［1］。手術(shù)切除是有望治愈肝癌的惟一治療手段，但由于肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化等嚴重肝病，且70%～80%的患者確診時已為中晚期，手術(shù)切除率較低、病死率較高，總體預(yù)后差。能切除的肝癌只占整個肝癌病例數(shù)的20%。對不能手術(shù)切除的肝癌患者，近年來發(fā)展了大量的非手術(shù)治療方法。其中經(jīng)肝動脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)在肝癌治療中顯示出了安全、有效的特點備受關(guān)注，因其各應(yīng)用自的局限性難以完全克服，使聯(lián)合治療成為新的研究熱點。本文將TACE和RFA聯(lián)合治療肝癌的應(yīng)用進展綜述如下。

1 TACE和RFA治療肝癌的現(xiàn)狀

1.1 TACE治療 TACE治療肝癌在國內(nèi)外應(yīng)用已久，隨機對照研究顯示中、晚期肝癌只有經(jīng)導管動脈化療栓塞(transcathe-ter arterial chemoembolization，TACE)被證明可提高患者生存率，是治療中、晚期肝癌的主流技術(shù)，是目前惟一提高患者生存率的非治愈性治療方法［2］。TACE選擇性化療栓塞既可借局部高濃度化療藥物殺傷腫瘤，又可通過栓塞腫瘤供養(yǎng)血管，阻斷腫瘤血供，使肝癌組織因缺血、缺氧壞死。其他潛在優(yōu)勢包括TACE可降低轉(zhuǎn)移機會，減少腫瘤分泌相關(guān)激素等。一項前瞻性對照研究顯示，TACE治療不能手術(shù)的8510例肝癌患者，中位生存期為34個月，1、2、3、5年生存率分別為82%、47%、26%和16%［3］。因此，2005年美國肝癌診治規(guī)范將TACE列為不能手術(shù)切除HCC非根治治療中的一線治療［3］。但是，TACE仍為一種姑息性治療方法，對絕大多數(shù)腫瘤不能“根治”。腫瘤完全壞死率只有20%左右。單純TACE難以治愈肝癌，原因可能與其側(cè)支循環(huán)、多支動脈供血、腫瘤周邊部分血供來自門靜脈及栓塞不完全等因素有關(guān)。致使病灶內(nèi)碘油與化療藥的混合乳化物沉積不理想，影響了腫瘤的完全壞死;另外，對乏血供的腫瘤，其療效更差。因腫瘤供血動脈的多樣性和復(fù)雜性，尤其缺血性腫瘤或經(jīng)過多次TACE治療后腫瘤血管閉塞，廣泛側(cè)支血管供血等原因使TACE治療后癌細胞不能被全部滅活。腫瘤標記物和影像學研究顯示，TACE使30%～50%腫瘤面積壞死，但僅2%腫瘤徹底壞死［4］。此外，肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化背景，重復(fù)TACE治療加重肝損害，加速肝硬化進展。單純依靠TACE反復(fù)治療中、晚期原發(fā)性肝癌易對正常肝實質(zhì)造成損害，加重患者的肝功能障礙，直接影響其生存率，影響患者的生存質(zhì)量，并導致一些患者最后死于嚴重肝硬化及其并發(fā)癥。TACE不良反應(yīng)發(fā)生率約10%，包括肝臟并發(fā)癥(如急性肝衰竭、肝壞死、肝膿腫)、肝臟血管并發(fā)癥(如肝動脈內(nèi)膜損傷剝離、肝動脈狹窄、閉塞等)、膽系并發(fā)癥(如膽囊炎、膽囊壞死和膽管壞死、肝內(nèi)膽汁瘤等)。TACE治療禁忌:(1)失代償性肝硬化、Child-Pugh C級、肝外轉(zhuǎn)移和/或伴有癌癥相關(guān)癥狀、凝血功能差(血小板計數(shù)＜5萬或凝血酶原活動度＜50%)及腎功能損傷的患者;(2)門脈主干阻塞無充足側(cè)支循環(huán)、腫瘤體積大于肝臟體積的70%、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移及惡液質(zhì)患者。

1.2 RFA治療 RFA是一種有效的非手術(shù)治療技術(shù)，近年被廣泛應(yīng)用。是在CT或超聲等影像技術(shù)引導下經(jīng)皮穿刺，將射頻電極直接插入腫瘤組織，發(fā)出460～500 kHz高頻射頻波，激發(fā)組織細胞發(fā)生高速離子振蕩和摩擦，通過交互電流產(chǎn)生熱能損毀組織，RFA可使局部溫度達60～120℃，可經(jīng)皮、腹腔鏡或手術(shù)進行。腫瘤組織對熱的耐受能力較正常組織更差，當組織溫度高于50℃即出現(xiàn)凝固壞死，溫度超過60℃時細胞內(nèi)線粒體、溶酶體、蛋白質(zhì)和DNA出現(xiàn)不可逆的變性，最終凝固和壞死，同時使腫瘤周圍組織凝固壞死形成一個保護帶，切斷腫瘤血供并防止腫瘤轉(zhuǎn)移，溫度超過105℃時，周圍組織易炭化而減弱熱的傳導。與其他局部消融治療相比，RFA可取得更確切的組織壞死和更小的創(chuàng)傷，是一種安全、有效的方法［5］。RFA優(yōu)點是微創(chuàng)、有效、簡捷、實用、可重復(fù)等優(yōu)勢，作為治療肝癌的新手段，在國內(nèi)外臨床實踐中已得到廣泛實踐和認同［6］。一次射頻消融可使80%～90%直徑3～5cm的腫瘤壞死。文獻報道并發(fā)癥發(fā)生率為 8.9%，術(shù)中病死率為 0.5%［7，8］。研究證實RFA治療小肝癌，其療效與手術(shù)切除相近，特別是對腫瘤直徑≤3cm的Ⅰa期小肝癌，可達到根治性效果，在條件許可和技術(shù)上有保證的情況下可部分代替開腹手術(shù)切除［9，10］。射頻技術(shù)于上世紀90年代引入國內(nèi)，中國學者根據(jù)國人肝癌特點將其適應(yīng)證不斷擴大，在治療小肝癌取得良好效果的同時，已有大量治療中晚期肝癌的報道［11，12］。綜合文獻報道和自己的臨床經(jīng)驗，治療大肝癌的適應(yīng)證如下:(1)明確診斷的原發(fā)性肝癌，肝功能Child B級以上。(2)患者自愿選擇PRFA治療;(3)排除下列情況:腫瘤外凸，腫瘤貼近肝門、膽囊及膈肌者。影響RFA治療大肝癌療效的因素很多，包括瘤體大小、數(shù)目、位置和操作技術(shù)等。治療不徹底導致癌灶殘留是RFA治療大肝癌遇到的重要問題之一，為盡可能達到徹底消融的目的，在影像學手段引導和監(jiān)測下，調(diào)整射頻針位置進行分層切割、多點疊合、多針穿刺等方法，并強調(diào)治療范圍覆蓋整個瘤體及邊緣1.0cm左右正常肝組織。還有學者研究設(shè)計擬數(shù)學球體覆蓋公式進行優(yōu)化布針方案，并應(yīng)用灰階超聲造影技術(shù)等［12，13］。這些措施可不同程度地提高RFA治療大肝癌的療效。但RFA治療大肝癌仍然難免出現(xiàn)三維空間上的漏空，導致治療不徹底，影響治療效果和預(yù)后。另外胃腸道、大膽管附近的腫瘤是B型超聲(B超)引導下射頻消融的禁忌證。可進行精確定位技術(shù)如CT定位，但因有所顧忌，徹底消融幾率不高。

2 TACE和RFA在肝癌治療中的聯(lián)合應(yīng)用

TACE、RFA在肝癌的微創(chuàng)治療中療效確切，有很高的應(yīng)用價值，但均有各自不同程度的局限性，TACE與RFA聯(lián)合起來治療肝癌，可發(fā)揮二者的優(yōu)勢并有協(xié)同放大作用，也體現(xiàn)了對進展期肝癌施以綜合治療的原則。TACE栓塞肝動脈后，減少了肝腫瘤的血供30%～40%，同時沉著于肝腫瘤局部的碘化油含有重離子碘，當遇到高強度射頻波時，在其界面形成反射，導致高溫效應(yīng)。碘界面附近形成的高溫擴大了RFA的毀損范圍［14］;另外由于高熱能增強化療藥物對腫瘤的殺傷毒性，高溫影響腫瘤細胞生物膜的相變及流動性，影響腫瘤細胞生物膜的各種功能，高熱增加腫瘤細胞內(nèi)滲酶體的活性，破壞多種細胞器。在殺死局部腫瘤細胞的同時可使腫瘤周圍的血管組織凝固，有利于切斷癌細胞的血供，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。射頻的熱效應(yīng)可增強機體的免疫力，同時壞死物質(zhì)的吸收作為內(nèi)源性致熱物的刺激，可激發(fā)機體的抗腫瘤免疫，進而提高機體的免疫能力。因此TACE和RFA聯(lián)合可大大提高毀損腫瘤組織的效應(yīng)。RFA和TACE治療肝癌的機制不同，臨床研究及動物實驗證實，二者聯(lián)合應(yīng)用能克服各自局限性而發(fā)揮互補增益作用，并避免了單一治療方法的冗長療程及不良反應(yīng)［15，16］。主要體現(xiàn)在:(1)TACE在治療主要腫瘤的同時，對子灶或肝內(nèi)擴散的小病灶有較好的治療作用;(2)TACE治療能有效地減少腫瘤區(qū)的血供，在此基礎(chǔ)上再行RFA治療，將減少治療過程中由于血液流動造成的熱量流失，增強RFA的治療效果;(3)RFA也將最大程度殺滅碘油沉積區(qū)或其周圍殘存的腫瘤細胞，兩者相互彌補，使較大肝癌的完全壞死率明顯提高，從而進一步提高對肝癌的治療效果［17］;(4)RFA后病灶大部分發(fā)生凝固壞死，實際存活癌組織減少，再行TACE治療時可減少栓塞劑和化療藥的用量，從而減少、減輕了栓塞術(shù)后并發(fā)癥或藥物不良反應(yīng)。目前評價不能切除肝癌治療效果的指標為:癥狀緩解程度、腫瘤縮小程度、AFP轉(zhuǎn)陰率或下降程度、癌周血流、生存率等。除此以外，還有:反應(yīng)腫瘤微轉(zhuǎn)移的指標AFPmRNA，金屬蛋白酶-2(MMP-2)和金屬蛋白酶-9(MMP-9)也可作為評價肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標［18，19］。

RFA和TACE不良反應(yīng)不相互疊加。TACE和RFA聯(lián)合應(yīng)用理論上均有可能發(fā)生各自的并發(fā)癥，由于治療途徑和原理不同，實際上并發(fā)癥的發(fā)生明顯減少或減輕。TACE治療后RFA治療的時間明顯縮短，RFA治療后TACE化療藥物和栓塞劑用量有所減少，可能降低并發(fā)癥的發(fā)生。李新豐等［20］報道32例PLC患者在TACE 2～3周后行RFA治療(聯(lián)合組)與同期經(jīng)二次TACE的34例(TACE組)比較，結(jié)果聯(lián)合組在瘤體縮小(P＜0.01)、AFP下降、自覺癥狀改善等方面好于TACE組，且骨髓抑制少(P ＜0.05)，肝功能損害輕(P ＜0.01)。

3 TACE和RFA聯(lián)合治療存在的問題及展望

目前，TACE和RFA聯(lián)合治療肝癌已被廣泛接受，近期療效已被肯定。然而，TACE和RFA聯(lián)合治療肝癌的優(yōu)化組合方式有待進一步研究，是先行RFA再行TACE，還是先行TACE再行RFA的優(yōu)劣尚有分歧。當前多數(shù)人認為先行TACE再行RFA。他們認為TACE后可增大射頻熱凝固范圍，主要因為是肝動脈栓塞后，豐富的腫瘤血供明顯減少，從而減少了血液的“冷卻效應(yīng)”，熱效應(yīng)增加，同時腫瘤內(nèi)阻抗減低，纖維間隔分解使腫瘤內(nèi)熱彌散分布更容易。也有部分人認為先行RFA再行TACE的聯(lián)合方法。其意義在于其能夠發(fā)現(xiàn)并及時治療特殊部位的殘余腫瘤，增加了腫瘤治療的徹底性。宋斌等［21］將接受TACE與RFA聯(lián)合治療的61例不可切除性肝癌患者分為兩組，一組為TACE+RFA 32例，另一組為RFA+TACE 29例。分別將2組治療后腫瘤縮小率、消融率、瘤周血流信號、AFP值及治療后6、12個月生存率進行對比。結(jié)果顯示五種指標均有顯著性差異，TACE+RFA組優(yōu)于RFA+TACE組。當前在這方面的研究較少，很難作出較為肯定而準確的判斷。TACE和RFA聯(lián)合治療的肝癌主要是不可切除性肝癌，但是在這其中，哪些更能體現(xiàn)聯(lián)合治療的優(yōu)越性?也就是說，適應(yīng)證的選擇方面暫沒有明確的標準。在評價TACE和RFA聯(lián)合治療肝癌的療效時所選擇的指標，有關(guān)肝癌的微轉(zhuǎn)移方面研究的不多。另外，關(guān)于TACE和RFA聯(lián)合治療的間歇時間還沒有最佳標準。

在我國中、晚期肝癌仍占肝癌病例數(shù)的大多數(shù)。在不可切除的肝癌中TACE和RFA聯(lián)合治療的療效，無疑給那些大多數(shù)肝癌患者帶來福音，近幾年以樹突狀細胞(dendritic cell，DC)為基礎(chǔ)的免疫基因治療在動物實驗中取得一定效果，臨床試驗在進行中。初步結(jié)果顯示消除腫瘤效果不佳，難控制腫瘤生長，但術(shù)后防止復(fù)發(fā)或消除微小病灶有臨床意義［22］。隨著TACE和RFA聯(lián)合的例數(shù)逐漸積累，治療的經(jīng)驗逐漸豐富以及技術(shù)逐漸趨于成熟，勢必會發(fā)現(xiàn)此種方法的一些弊端，在此方法的基礎(chǔ)上再聯(lián)合包括樹突狀細胞免疫基因治療在內(nèi)的其他方法，多種聯(lián)合的綜合治療方式將進一步取長補短提高療效。

1 Seeff LB，Hoofnagle JH.Epidemiology of hepatocellular carcinoma in areas of low hepatitis B and hepatitis C endemicity.Oncogene，2006，25:3771-3777.

2 Llovet JM，Bruix J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma:chemoembolization improves survival.Hepatology，2003，37:429-442.

3 Llovet JM，Real MI，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.

4 Liao GS，Yu CY，Shihml，et al.Radiofrequency ablation after transarterial embolization as therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma.Eur J Surg Oncol，2008，34:61-66.

5 Salmi A，Turrini R，Lanzani G，et al.Long-term effectiveness of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma of 3.5cm or less.Hepatogastroenterology，2008，55:191-196.

6 Buscarini E，Savoia A，Brambilla G，et al.Radiofrequency thermal ablation of liver tumors.Eur Radiol，2005，15:884-894.

7 Tateishi R，Shiina S，Teratani T，et al.Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma.An analysis of 1000 cases.Cancer，2005，103:1201-1209.

8 Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma.Hepatology，2005，42:1208-1236.

9 Lencioni R，Cioni D，Crocetti L，et al.Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:long-term results of percutaneous imageguided radiofrequency ablation.Radiology，2005，234:961-967.

10 Chen MS，Li JQ，Liang HH，et al.Comparison of effects of percutaneous radiofrequency ablation and surgical resection on small hepatocellular.National Medical Journal of China(Chinese)，2005，85:80-83.

11 Cui Y，Zhou LY，Wang P，et al.Ultrasound-guided percutaneous radiofrequency ablation for benign and malignant liver tumors.Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery(Chinese)，2004，10:20-22.

12 Chen MH，Yang W，Yan K，et al.Mathematical protocol for radiofrequency ablation of liver tumors and its clinical application.National Medical Journal of China(Chinese)，2004，84:203-208.

13 Chen MH，Yan K，Dai Y，et al.New gray scale contrast ultrasound technique in liver neoplasms diagnosis and radiofrequency ablation application.Chin J Med Imaging Technol(Chinese)，2004，20:326-330.

14 Zhang ZJ，Wu MC，Chen H，et al.Percutaneous radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma.Chin J Surg(Chinese)，2002，40:826-829.

15 Sugimori K，Nozawa A，Morimoto M，et al.Extension of radiofrequency ablation of the liver by transcatheter arterial embolization with iodized oil and gelatin sponge:results in a pig model.J Vasc Interv Radiol，2005，16:849-856.

16 Cui Y，Zhou LY，Ji M，et al.Percutaneous radiofrequency ablation therapy for hepaticmalignancies in 114 patients.Chin J Mod Med(Chinese)，2004，14:129-131，135.

17 Goldberg SN，Kamel IR，Krudkal JB，et al.Radiofrequency ablation of hepatic tumors:increased tumor destruction with adjuvant liposomal doxorubicin therapy.AJR，2002，179:93.

18 呂增發(fā)，嚴秦川，劉玉明，等.原發(fā)性肝癌中基質(zhì)金屬蛋白酶表達的臨床意義.陜西醫(yī)學雜志，2005，34:667.

19 彭利，王順祥，何宏濤，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-9與原發(fā)性肝癌侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的初步研究.實用癌癥雜志，2003，18:35.

20 李新豐，呂國榮，王高雄，等.TACE聯(lián)合RF和TACE治療中晚期肝癌的臨床觀察.中華肝膽外科雜志，2003，9:23.

21 宋斌，王衛(wèi)星，董瑞，等.肝動脈化療栓塞與射頻不同聯(lián)合方案對不能切除肝癌的療效比較.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2003，13:24.

22 Feijoó E，Alfaro C，Mazzolini G，et al.Dendritic cells delivered inside human carcinomas are sequestered by inter-leukin-8.Int J Cancer，2005，116:275-281.