馬鞭草化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展

陳興麗 孟巖 張?zhí)m桐

馬鞭草為馬鞭草科(Verbenaceae)植物馬鞭草Verbena officinalis L.的地上部分，始載于《名醫(yī)別錄》，中國藥典2005年版一部記載馬鞭草具有活血散瘀，截瘧，解毒，利水消腫的功效。用于癥瘕積聚，經(jīng)閉痛經(jīng)，瘧疾，喉痹，癰腫，水腫，熱淋［1］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明馬鞭草具有消炎止痛、止血、抗菌、小劑量興奮、大劑量抑制交感神經(jīng)末梢、促進(jìn)乳汁分泌、擬副交感等作用。臨床用于治療外感發(fā)熱，濕熱黃疽，急性扁桃體炎、小兒急性腎炎、急性乳腺炎、流行性感冒、功能性子宮出血、牙周炎、霉菌性陰道炎、細(xì)菌性痢疾等病癥。近年來，對馬鞭草的研究日漸增多，筆者將有關(guān)馬鞭草化學(xué)成分、藥理作用及臨床研究綜述如下。

1 化學(xué)成分

1.1 環(huán)烯醚萜類糖苷類 馬鞭草苷(verbenalin)、5-羥基馬鞭草苷(戟葉馬鞭草苷)(hastatoside)、3，4-二氫馬鞭草苷(3，4-dihydroverbenalin)、龍膽苦苷(gentiopicroside)、桃葉珊瑚苷(aucubin)［2］。

1.2 苯丙酸類糖苷 毛蕊花糖苷(verbascoside)、eukovoside、acteoside、異毛蕊花苷(Isoverbascoside)、阿克替苷(Acteoside)、Parvifloroside B、Campneoside I［3］。

1.3 黃酮類成分 山奈素(kaempferol)［2］、槲皮苷(quercitrin)［2］、芹菜素(apigenin)［2］、4 ＇-羥基漢黃芩素 (4 ＇-hydroxywogonin)［4］、7-木犀草素糖苷(luteolin 7-glycoside)［5］，6-羥基木犀草 素 糖 苷 (6-hydroxyluteolin7-glycoside)［5］，7-芹 菜 素 糖 苷(apigenin 7-glycoside)［5］、6-羥基芹菜素糖苷(6-hydroxyapigeninglycoside)［5］、7-新橙皮糖木犀草素苷(luteolin 7-neohesperidoside)［6］，7-新 橙 皮 糖 香 葉 木 素 苷 (diosmetin7-neohesperidoside)［6］，7-半乳糖柯伊利素苷(chrysoeriol 7-galactoside)［6］、7-葡萄糖木犀草素苷(luteolin 7-glucoside)［6］，7-半乳糖木犀草素苷(luteolin 7-galactoside)［6］，7-半乳糖香葉木素苷(diosmetin 7-galactoside)［6］，7-葡萄糖芹菜苷(apigenin 7-glucoside)［6］、Chrysoeriol-7-半乳糖苷［7］、木犀草素［8］、槲皮素(quercetin)［8］、4＇-羥基漢黃芩素(4＇-hydroxywogonin)［6］、2＇，4＇，3＇，2＇，4＇-五羥基-4-O-4＇-四氫二查耳酮(littorachalcone)［9］、8，3＇-二甲氧基-5，7，4＇-三羥基黃酮［9］。

1.4 有機(jī)酸類成分 熊果酸(ursolic acid)、C14，C16，C18，C20，C22和C24等長鏈飽和脂肪酸、相同碳鏈長度的10種不飽和脂肪酸(含雙鍵數(shù)從1到5，其中無論從種類和含量上均以含 3 個雙鍵的不飽和酸為主)［10］、草酸［11］、7α，22S-二羥基谷甾醇(7α，22S-dihydroxysitostero1)、烏索酸、十六酸、齊墩果酸(oleanolic acid)［12］、3-表齊墩果酸(3-epioleanolic acid)［12］，3α，24-二羥基齊墩果酸。

1.5 糖類 水蘇糖(stachyose)、二葡萄糖酸鏈苷luteolin 7-O-β-D-glucuronosy(1→2)β-D-glucuronide［13］。

1.6 甾醇類 胡蘿卜苷、β-谷甾醇-β-D-葡萄糖苷(β-sitosterolβ-D-glucoside)［12］、β-谷甾醇(β-Sitosterol)、β-胡蘿卜素、豆甾醇(stigmasterol)、羽扇豆醇(lupeol)、7α，22S-二羥基谷甾醇(7α，22S-dihydroxysitostero1)［14］。

1.7 揮發(fā)性化學(xué)成分 檸檬烯(limonene)［15］，1，8-按油精(1，8-cineole)［15］、芳姜黃烯(ar-curcumene)［15］，氧化石竹烯(caryophyllene oxide)［15］、斯巴醇 (spathulenol)［15］、檸檬油精(limonene)［15］、按 樹 腦 (cineole)［15］、arcurcumene［15］、氧 化石 竹 烯(caryophyllene oxide)［15］、斯巴醇(spathulenol)［15］、3-己烯-1-醇(3-hexen-l-ol)［16］、1-辛烯-3-醇(1-octen-3-ol)［16］，沉香醇(linalool)［16］、馬鞭烯酮(verbenone)［16］、香葉醛(geranial)［16］、乙酸、芳樟醇、反-石竹烯、反-β-金合歡烯、律草烯、α-姜黃烯、十五烷、γ-芹子烯、β-沒藥烯、β-杜松烯。

1.8 其他 十六酸甲酯(Methylhexadecanoate)、十六酸乙酯(Ethylhexadecanoate)、苦杏仁酶、鞣質(zhì)、腺苷(adenosine)、β-胡蘿卜素、強(qiáng)心苷、水蘇堿(stachyose)［17］。

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用 徐珊等［18］用溶劑蒸餾法制備了馬鞭草醇提液(EVO)，分別作用于體外培養(yǎng)的人絨毛膜癌JAR細(xì)胞、人肝癌SMMC-7721細(xì)胞及人肺胚二倍體成纖維細(xì)胞(2BS)。MTT法及熒光法檢測結(jié)果表明，馬鞭草醇提液對JAR細(xì)胞增殖有明顯抑制作用且具有特異性，對JAR細(xì)胞質(zhì)中表皮生長因子受體的表達(dá)也有明顯抑制作用。而馬鞭草醇提液對SMMC-7721細(xì)胞及2BS細(xì)胞則無明顯影響。馮播等［19］探討了馬鞭草有效成分所提取的單體 4＇-甲醚-黃芩素(4＇-methylether-scutellarein，4-MS)對人絨毛膜癌JAR細(xì)胞的增殖抑制作用及其相關(guān)機(jī)制。不同質(zhì)量濃度的4-MS對JAR細(xì)胞均有增殖抑制作用，并隨藥物濃度和作用時間的增加而不斷增強(qiáng)。徐華娥等［20］研究馬鞭草醇提液(EVO)聯(lián)合紫杉醇(PTX)在體外和體內(nèi)的抗腫瘤效果，體外和體內(nèi)試驗證實EVO在小劑量時能夠顯著增加PTX的抗腫瘤活性。通過研究馬鞭草提取物對H荷瘤小鼠的抑瘤作用，表明馬鞭草水提取物和醇提取物均可明顯抑制荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，但同時對荷瘤小鼠的體重增長和脾臟有降低作用。

2.2 對子宮平滑肌的作用 馬鞭草對子宮平滑肌有著專一性的興奮作用，并和前列腺素間存在相互增強(qiáng)子宮平滑肌興奮的效應(yīng)。張濤等［21］考察了從馬鞭草中分離得到的六種化合物對大鼠離體子宮肌條的作用。在子宮肌條自發(fā)性收縮的基礎(chǔ)上，分別向懸掛有大鼠子宮肌條的灌流肌槽中，加入六種化合物溶液，使其終濃度為 0.2mg/ml。結(jié)果顯示，馬鞭草苷、3，4-二氫馬鞭草苷和5-羥基馬鞭草苷給藥后均能顯著增強(qiáng)子宮肌條的收縮頻率和振幅，收縮波頻率變化百分?jǐn)?shù)分別為250%，200%和100%，而運(yùn)動指數(shù)變化百分?jǐn)?shù)分別為960%，859%和585%。當(dāng)終濃度增加到0.6mg/ml時，馬鞭草苷在給藥后1min起使子宮肌條收縮波振幅增至給藥前的4倍，持續(xù)1min后，出現(xiàn)持續(xù)抑制作用，抑制時與給藥前相比，收縮波頻率減小至80%，而收縮波振幅減小至17%。其他化合物基本與終濃度為0.2mg/ml時一致。

2.3 消炎止痛作用 Deepak等［22］等發(fā)現(xiàn)馬鞭草的石油醚、氯仿、甲醇提取物別用于角叉菜膠足腫脹模型(carrageenan paw oedema model)，結(jié)果顯示三種提取物均有抗炎活性，其中氯仿提取物的活性最強(qiáng)。馬鞭草的水及醇提取物對滴入家兔結(jié)膜囊內(nèi)的芥子油引起的炎癥都有消炎作用。家兔齒髓電刺激法表明，馬鞭草水提物在給藥后1 h有鎮(zhèn)痛作用，3 h后作用消失，醇提取物的鎮(zhèn)痛作用6 h后仍未消失，水溶部性分作用更久，而水不溶部分則無鎮(zhèn)痛作用。

2.4 抗早孕的作用 徐昌芬等［23］研究了馬鞭草抗早孕的細(xì)胞學(xué)作用原理，以正常妊娠6～8周早孕絨毛組織體外培養(yǎng)為實驗手段，觀察了馬鞭草乙醇提取液對絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞光鏡、電鏡、免疫組織化學(xué)等形態(tài)學(xué)變化及對絨毛膜促性腺激素(HCG)分泌功能的影響。結(jié)果表明25 g/L馬鞭草提取液能明顯抑制細(xì)胞生長及激素分泌;加藥后48 h超微結(jié)構(gòu)顯示，微絨毛明顯減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度擴(kuò)張，線粒體有髓樣改變，染色質(zhì)固縮、并聚集在核膜下HCG分泌量48 h后僅為對照組的1/4。免疫組織化學(xué)反應(yīng)也顯示，在滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)HCG及SDH明顯減弱。張曙萱等［24］選用早孕人工流產(chǎn)蛻膜組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，觀察馬鞭草提取液A、B、C、D及米非司酮對蛻膜細(xì)胞形態(tài)，增殖，細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期動力學(xué)的影響，表明馬鞭草、米非司酮均有抗早孕作用。抑制蛻膜細(xì)胞生長，促進(jìn)凋亡為其抗早孕機(jī)制之一。徐昌芬等［25］選用以人早孕滋養(yǎng)層細(xì)胞體外培養(yǎng)作為實驗手段，篩選出對馬鞭草有明顯抑制作用的醇提液有效部位，并對其作用機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一定濃度的馬鞭草C部位能致滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜退行性改變，胎盤組織萎縮，血流量減少，從而影響胚胎正常的生長發(fā)育。

2.5 抗微生物活性 體外試驗馬鞭草水煎劑在31mg/ml時，能殺死鉤端螺旋體。馬鞭草全草煎劑對金黃色葡萄球菌、福氏痢疾桿菌、白喉桿菌有抑制作用。馬鞭草苷對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血鏈球菌、卡他球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、普通變形桿菌、傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、志賀氏痢疾桿菌、流感桿菌、斯密茲氏痢疾桿菌、炭疽桿菌、白喉桿菌有抑制作用。此外，馬鞭草對甲型流感病毒(68-1株)、副流感病毒仙臺株有抑制作用。Hernbndez等［26］發(fā)現(xiàn)馬鞭草中的總黃酮對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物都有抑制作用;而馬鞭草非苷化部分中的親脂性成分能刺激小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮組織的噬菌作用，當(dāng)給小鼠腹腔注射(i.p.)50mg/kg體重(致死劑量)的埃希氏大腸桿菌(Escherichia coli)時，能起到保護(hù)小鼠的作用。還有文獻(xiàn)報道，馬鞭草全草煎劑對金黃色葡萄球菌、福氏痢疾桿菌均有抑制作用;在體外試驗中，水煎劑在31mg/kg濃度時，能殺死鉤端螺旋體(波蒙那群)。

2.6 免疫活性 王文佳等［27］研究了馬鞭草醇提物對小鼠免疫功能的影響，并探討馬鞭草抗感染的免疫活性機(jī)制。結(jié)果表明馬鞭草醇提物對小鼠T淋巴細(xì)胞增殖能力、抗體形成細(xì)胞分泌抗體的能力具有明顯的增強(qiáng)效應(yīng)(P ＜0.05或＜0.01)，對小鼠吞噬細(xì)胞功能則具有明顯抑制效應(yīng)(P＜0.05)。提示馬鞭草醇提物具有增強(qiáng)小鼠T、B細(xì)胞免疫功能和抑制小鼠吞噬細(xì)胞功能的作用，這可能與該藥抗炎、抗感染、抗癌等作用有關(guān)。他們還觀察馬鞭草醇提物對小鼠白細(xì)胞介素-2(IL-2)生物活性的影響，表明一定劑量馬鞭草醇提物對小鼠IL-2的生物活性具有增強(qiáng)作用。

2.7 促進(jìn)神經(jīng)生長因子介導(dǎo)的軸突生長 從馬鞭草分離得到的化合物littoachalcone不影響PC12D細(xì)胞形態(tài)，但顯著增加神經(jīng)生長因子(NGF)介導(dǎo)的軸突細(xì)胞的比率，當(dāng)化合物littorachalcone(3～30 μm)加2μg/ml NGF 時，軸突細(xì)胞的比例大約與30μg/ml NGF單獨(dú)作用時相同或稍大［28］。而鉤吻醇6’-反式-咖啡酞基-1-葡糖苷具有微弱的增強(qiáng)神經(jīng)生長因子介導(dǎo)的軸突生長的作用［29］。

2.8 其他作用 馬鞭草水煎劑有鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)咳的有效成分為β-谷甾醇和馬鞭草苷。馬鞭草苷對哺乳動物有持久的促進(jìn)乳汁分泌的作用;可促進(jìn)家兔的血液凝固，對交感神經(jīng)末梢小劑量興奮，大劑量抑制;對瘧原蟲有抑制作用，可使瘧原蟲變形。此外，馬鞭草和其他草藥一起，作為日常保健可以降血糖、血壓，可以抑制飲食中放射性鐵元素的吸收。

綜上所述，馬鞭草苷具有多種藥理活性，尤其是在神經(jīng)保護(hù)方面，其作用機(jī)制更是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的，因此對老年癡呆、帕金森氏病等神經(jīng)退行性病變的防治中具有很好的應(yīng)用價值。另外，在鎮(zhèn)咳和抗動脈粥樣硬化方面也具有廣闊的應(yīng)用前景。馬鞭草苷在生首烏中的含量很高，應(yīng)用一定的分離技術(shù)很容易得到單體，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化具有很大的可行性。目前，關(guān)于馬鞭草苷的體內(nèi)過程研究還處于初級階段，為更好的揭示其發(fā)揮藥效的機(jī)理及物質(zhì)基礎(chǔ)，在藥物代謝動力學(xué)方面應(yīng)作更深一步的研究，對其吸收、分布、代謝及排泄等各個環(huán)節(jié)進(jìn)行深入細(xì)致的研究，并尋找活性代謝物，進(jìn)一步拓寬馬鞭草苷的應(yīng)用價值。隨著全球性的人口老齡化，伴隨而來的與衰老有關(guān)的疾病會越來越多，同時人們生活水平的提高導(dǎo)致的患高血脂、動脈粥樣硬化的人的數(shù)量亦呈上升趨勢，因此，馬鞭草苷作為純天然藥物一定會受到世人矚目，其應(yīng)用前景非常廣闊。

1 藥典委員會.中華人民共和國藥典2005年版一部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

2 田菁，趙毅民，欒新慧.馬鞭草化學(xué)成份的研究(Ⅱ).天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2007，19:247-249.

3 辛菲，金藝淑，沙沂，等.馬鞭草化學(xué)成分研究.中國現(xiàn)代中藥，2008，10:21-25.

4 田菁，趙毅民，欒新慧.馬鞭草化學(xué)成份的研究.中國中藥雜志，2005，30:268-269.

5 Calvo MI，Julian AS，F(xiàn)ernandez M.Identification of the major compounds in extracts of Verbena officinalis by HPLC with post-column derivatization，Chromatographia，1997，46:241-244.

6 Kawashty SA，El-Garf IA.The flavonoid chemosystematics of Egyptian Verbena species.Biochem Syst Ecol，2000，28:919-921.

7 Kawashty AD，Garf LE.The Flavonoid chemosystematics of Egyptian species.Biochemical systematic and ecology，2000，28:919-921.

8 陳改敏，張建業(yè)，張向沛，等.馬鞭草黃酮類化學(xué)成分的研究.中藥材，2006，29:677-679.

9 湯樹良譯.馬鞭草中促進(jìn)神經(jīng)生長因子介導(dǎo)的軸突生長的新成分littorachalcone(英).國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊，2004，26:176.

10 Guil JL，Torija ME，Gimnez JJ，et al.Identification of tatty acids in edible wild plants by gas chromatography.J Chromatogr A，1996，719:229-235.

11 Gui1 JL，Torija ME，Gimenez JJ，et al.Antonio gimenez.oxalic acid and calcium determination in wild edible plants.J Agric Food Chem，1996，44:1821-1823.

12 Deepak M，Handa SS.Antiinflammatory activity and chemical composition of extracts of Verbena officinalis.Phytother Res，2010，14:463-465.

13 Darnat A，Carnat AP，Chavignon O，et al.Luteolin 7-diglucuronide，the major flavonoid compound from Aloysia triphylla and Verbena officinalis.Planta Med，1995，6:490.

14 劉宏民，鮑峰玉，閻學(xué)斌.馬鞭草化學(xué)成分的研究.中草藥，2002，33:492-494.

15 Chalchat JC，Garry RP.Chemical composition of the leaf oil of Verbena officinalis L.J Essent Oil Res，1996，8:419-420.

16 Ardakani MS，Mosaddeghb M，Shafaatic A.Volatile constituents from the aerial parts of verbena officinalis l.Iranian J Pharmaceutical Res，2003，39-42.

17 江蘇新醫(yī)學(xué)院主編.中藥大辭典.上冊.第1版.上海:上海人民出版社，1977.303-305.

18 徐珊，焦中秀，徐小晶，等.馬鞭草醇提液對絨毛膜癌JAR細(xì)胞增殖及表皮生長因子受體表達(dá)的影響.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2000，31:281-284.

19 馮播，徐昌芬.馬鞭草C部位單體4＇-甲醚-黃芩素對人絨毛膜癌細(xì)胞增殖的抑制作用.中國腫瘤生物治療雜志，2008，15:444-447.

20 徐華娥，袁紅宇，歐寧.馬鞭草醇提液小劑量時能顯著增加紫杉醇的抗腫瘤活性.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2008，10:1275-1278.

21 張濤，李萬，阮金蘭.馬鞭草化學(xué)成分對大鼠離體子宮平滑肌條作用的研究.中國中醫(yī)藥科技，2001，8:313.

22 Deepak M，Sukhdev S.Handa.Antiinflammatory activity and composition of extracts of verbena offcinalis.Phytotherapy Res，2000，14:463-465.

23 徐昌芬，盧小東，焦中秀，等.馬鞭草抗早孕作用機(jī)理的初步研究.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1998，18:402-406.

24 張曙萱，王海琦，歐寧.馬鞭草提取液對體外培養(yǎng)人早孕蛻膜細(xì)胞的影響.中國天然藥物，2004，2:242-246.

25 徐昌芬，曾群，徐珊，等.馬鞭草醇提液中有效部位的提取及篩選.交通醫(yī)學(xué)，2003，17:604.

26 Hernbndez NE，Tereschukml，Abdala LR.Antimicrobial activity of the flavonoids in mediciral plants from Taft del Valle(Tucumbn，Argentina).J Ethnopharmacol，2000，73:317-322.

27 王文佳，王平，俞琦，等.馬鞭草醇提物免疫活性的初步研究.貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，30:17-18.

28 湯樹良譯.馬鞭草中促進(jìn)神經(jīng)生長因子介導(dǎo)的軸突生長的新成分Littorachalcone.國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)藥分冊，2004，26:177.

29 肖蘇萍譯.沿海馬鞭草中1個新的具有促進(jìn)神經(jīng)生長因子活性的環(huán)烯醚萜糖苷.國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊，2004，26:353.