復(fù)方曲安奈德涂膜劑的制備與質(zhì)量控制

張 紅，劉祖雄（中國人民解放軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430070）

醋酸曲安奈德（triamcinolone acetonide acetate）為腎上腺皮質(zhì)激素藥，抗炎和抗過敏作用較強，且較持久，外用皮膚制劑適用于各種皮膚病，如神經(jīng)性皮炎、濕疹、牛皮癬等[1]。為拓展制劑劑型，滿足臨床需要，筆者研制了復(fù)方曲安奈德涂膜劑，現(xiàn)將其制備工藝及質(zhì)量控制報道如下。

1 儀器與試藥

100型高效液相色譜（HPLC）儀，包括1100－HPLC工作站、G1311Aquat泵、G1314紫外檢測器（美國Agilent公司）；UV－2250型紫外分光光度計（日本島津）。醋酸曲安奈德（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號為050902）；醋酸曲安奈德對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號為100125－200404，純度99.95%）；谷氨酸鋅（本院制劑室生產(chǎn)）；殼聚糖（脫乙酰度80%以上，黏度50mPa·s，濟南海德海洋生物工程有限公司，批號為0501127）；二甲基亞砜（天津市贏達(dá)稀貴化學(xué)試劑廠，批號為20070609）；月桂氮酮（廣州化學(xué)助劑廠）；其他輔助料均為藥用規(guī)格，試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

處方：醋酸曲安奈德0.05g，谷氨酸鋅0.5g，殼聚糖4.0g，二甲基亞砜1.0mL，月桂氮酮1.0g，丙二醇10g，純化水30mL，乙醇加至100mL。

制備：取殼聚糖，撒入純化水中，自然溶脹，加入谷氨酸鋅攪拌溶解，備用；取醋酸曲安奈德，溶于二甲基亞砜、丙二醇中，加月桂氮酮，攪勻，將其緩慢加入上述殼聚糖溶液中并不斷攪拌，加乙醇至100g，調(diào)pH至6.0～7.0，攪勻，分裝即得。規(guī)格為每盒10g。

2.2 一般質(zhì)量控制

性狀：本品為乳白色、半透明、黏稠狀液體。

酸堿度：取本品2g，加純化水10 mL稀釋，溶液pH應(yīng)在6.0～7.0之間。

鑒別：取本品5g，加甲醇10 mL稀釋，濾過，濾液加堿性酒石酸銅試液2mL，混勻，置水浴中加熱，即生成磚紅色沉淀；在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致（醋酸曲安奈德）[2]。本品顯鋅鹽的鑒別反應(yīng)；取本品適量加入茚三酮共沸，則溶液呈紫紅色，顯谷氨酸的鑒別反應(yīng)；取本品2mL，在透射光下觀察，則顯強烈的黃綠色的熒光（谷氨酸鋅）[2]。

11月13日，搭載著65個LNG罐式集裝箱的“樂從號”在遼寧錦州港完成卸載，標(biāo)志著中國第一次大規(guī)模LNG罐箱多式聯(lián)運試點工作圓滿成功。本次試裝試運是國家發(fā)展改革委、國家能源局、交通部聯(lián)合批準(zhǔn)中國海油開展的國內(nèi)首次大規(guī)模LNG罐箱運輸試點項目，旨在利用LNG罐箱將中國海油海南LNG接收站的富裕產(chǎn)能釋放到冬季天然氣需求旺盛的北方地區(qū)。此舉為今冬明春北方天然氣保供提供了有力支撐，對中國構(gòu)建全方位、多渠道的天然氣運輸配送體系具有重要意義。

其他檢查：應(yīng)符合2005年版《中國藥典（二部）》涂膜劑[2]項下有關(guān)的各項規(guī)定。

2.3 醋酸曲安奈德含量測定

2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

色譜柱：Hypersil ODS柱（125mm×4.0mm，5!m）；流動相：甲醇－水－乙醚（70∶28∶2）；檢測波長：240 nm；靈敏度：0.01 AuFS；流速：1.0mL/min；柱溫：20～25℃；進(jìn)樣量：20!L。在該色譜條件下，對照品及供試品溶液色譜峰峰形良好，陰性對照品溶液對測定無干擾（見圖1）。

圖1 高效液相色譜圖

2.3.2 溶液制備

精密稱取105℃干燥至恒重的醋酸曲安奈德對照品10mg，置100mL量瓶中，加甲醇適量溶解并定容到刻度，即得質(zhì)量濃度為100!g/mL的對照品溶液。精密稱取樣品2g（約相當(dāng)于醋酸曲安奈德1mg），置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得供試品溶液。取不含醋酸曲安奈德的陰性樣品，同法制備陰性對照品溶液。

2.3.3 方法學(xué)考察

精密度試驗：吸取醋酸曲安奈德對照品溶液（20!g/mL）20!L，注入高效液相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣5次，以峰面積計算。結(jié)果峰面積值的 RSD為0.85%（n=5），表明儀器精密度良好。

重現(xiàn)性試驗：取同一供試品溶液5份，依法測定。結(jié)果平均含量為100.8%，RSD為0.98%（n=5），表明方法重現(xiàn)性良好。

穩(wěn)定性試驗：取一同供試品溶液，精密吸取20!L，在相同色譜條件下，于0，2，4，8，12 h時進(jìn)樣測定。結(jié)果的 RSD為0.79%（n= 5），表明供試品溶液穩(wěn)定性良好。

加樣回收試驗：精密稱取已知含量的樣品（批號為090408）6份，分別加入一定量的對照品，依法測定。結(jié)果見表1。

2.3.4 樣品含量測定

取不同批號的樣品3批，依法制備供試品溶液。分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20!L，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，測定峰面積，按外標(biāo)法計算含量。本品每1g含醋酸曲安奈德0.5mg。結(jié)果批號為20090309，20090417，20090526的3批樣品中醋酸曲安奈德含量分別為0.504，0.496，0.507mg/g。

2.4 谷氨酸鋅含量測定[3]

精密稱取樣品適量（含谷氨酸鋅約50mg），加甲醇使稀釋，再加入氨－氯化銨緩沖液（pH=10）10mL和絡(luò)黑T指示劑少許，用乙二胺四乙酸鈉液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫紅色變成純紅色。每1mL乙二胺四乙酸二鈉液（0.05mol/L）相當(dāng)于10.55mg的谷氨酸鋅。測定3批樣品含量，結(jié)果含谷氨酸鋅分別為標(biāo)示量的100.05%，100.85%，99.81%。

2.5 制劑穩(wěn)定性考察

加速試驗法：取3批樣品，置溫度40℃和相對濕度為75℃的條件下貯存3個月，每月考察2次。結(jié)果各項指標(biāo)均符合規(guī)定，經(jīng)推算本品可貯存12個月。

離心法：取本品3批，各5g，分別置離心管中，以2 500 r/min轉(zhuǎn)速離心30min后，未見水分析出及分層現(xiàn)象。

3 討論

處方中的醋酸曲安奈德具有抗炎和抗過敏作用。谷氨酸鋅具有收斂及抗菌作用，并能參與體內(nèi)多種酶的合成，增強免疫功能，促進(jìn)生長發(fā)育等[4]。體外試驗顯示，用醋酸曲安奈德與谷氨酸鋅為主藥制備的涂膜劑對革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌均有抗菌作用。殼聚殼是甲殼類動物的脫乙?；a(chǎn)物，具有良好的生物相容性、成膜性及黏滯性，有一定的抗菌、消炎、止血作用，是涂膜劑的良好輔料[3]。采用殼聚糖制成的復(fù)方曲安奈德涂膜劑，無油膩感，易涂展，黏附力強，具有一定的抗撕裂強度，使用方便，對皮膚無刺激性。

本品制備工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定；采用高效液相色譜法測定其中曲安奈德含量，輔料不干擾測定，方法簡便，結(jié)果可靠，適用于該制劑的質(zhì)量控制。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：626.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：845；附錄24，18.

[3]王志朝，馬 明，劉 宏，等.復(fù)方乳酸左氧氟沙星殼聚糖凝膠劑的制備與質(zhì)量控制[J].中國藥師，2005，8（3）：210－212.

[4]王志朝，馬 明，余敦良，等.復(fù)方谷氨酸鋅口腔膜劑的制備與臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2003，22（8）：567－568.