由對(duì)硝基甲苯合成對(duì)羥基苯甲醛的工藝改進(jìn)

周 輝，董世昌，李立威

(1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430073；2.荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院，湖北 荊門 448000）

隨著對(duì)羥基苯甲醛的用途越來(lái)越廣，國(guó)內(nèi)外的市場(chǎng)需求量也越來(lái)越大，國(guó)內(nèi)外廠商及研究部門對(duì)其生產(chǎn)工藝一直進(jìn)行著長(zhǎng)期深入的研究，已有了大量的研究報(bào)道。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的生產(chǎn)工藝主要有6種[1－2]，其中兩種生產(chǎn)工藝最值得關(guān)注：一種是以對(duì)硝基甲苯為原料，先進(jìn)行氧化還原、再進(jìn)行重氮化反應(yīng)的兩步經(jīng)典法合成工藝；另一種是以對(duì)甲苯酚為原料，在鈷、銅化合物混合催化劑作用下，經(jīng)純氧氧化合成目標(biāo)產(chǎn)物的新合成工藝。盡管新工藝與傳統(tǒng)工藝相比具有步驟少、收率較高、產(chǎn)品純度較好的優(yōu)點(diǎn)，但其對(duì)催化劑、氧化劑的要求以及設(shè)備與安全生產(chǎn)的要求均較高，生產(chǎn)中需要采用壓力反應(yīng)釜，并且所用的起始原料及催化劑價(jià)格均較貴。為此，筆者根據(jù)兩步經(jīng)典法合成工藝，并參考文獻(xiàn)[3－5]對(duì)反應(yīng)條件及后處理進(jìn)行了優(yōu)化與改進(jìn)，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

X－4型數(shù)顯式顯微熔點(diǎn)儀（河南鞏義予華儀器有限公司，溫度計(jì)未校正）；GC7890型氣相色譜儀（上海天美科學(xué)儀器公司）；Avatar320型紅外光譜儀（美國(guó)尼高力公司）；其他常規(guī)化學(xué)合成儀器。對(duì)硝基甲苯（工業(yè)級(jí)，純度99%）；硫氫化鈉（工業(yè)級(jí)，含量71.5%）；升華硫（C.P）；其他試劑均為AR級(jí)。

2 方法與結(jié)果

2.1 中間控制分析方法

在中間體對(duì)氨基苯甲醛制備過(guò)程中，使用氣相色譜儀監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。色譜柱：SE－54石英毛細(xì)管柱(30m×0.25mm，0.33μm）；柱溫：180℃；汽化室溫度：250℃；FID檢測(cè)器溫度：250℃；載氣為氮?dú)狻７治銮叭》磻?yīng)液1滴，以乙醇稀釋搖勻，用注射器進(jìn)樣，進(jìn)樣量為0.2～0.3μL。

2.2 合成反應(yīng)路線

對(duì)羥基苯甲醛合成反應(yīng)路線見(jiàn)圖1。

圖1 對(duì)羥基苯甲醛合成反應(yīng)路線

2.3 Na2SX溶液制備

分別將升華硫（4.4g，0.137mol）、氫氧化鈉(2.7g，0.065mol）、硫氫化鈉 (2.7g，0.034mol）投入裝有回流冷凝管和攪拌裝置的500mL三口燒瓶中，再加入150mLH2O，攪拌下加熱使之溶解，回流反應(yīng)40min后加入5g NaOH，保溫30min，制得深紅色的Na2Sx溶液，蓋好備用。

2.4 對(duì)羥基苯甲醛制備

在500mL三口燒瓶中，分別加入對(duì)硝基甲苯(13.7g，0.10mol）、95%乙醇100mL及二甲基甲酰胺（DMF）0.6g，攪拌下升溫至80℃，在1～1.5 h內(nèi)滴入2.3項(xiàng)下Na2SX溶液，滴畢，在80℃下繼續(xù)反應(yīng)約3 h，取樣進(jìn)行監(jiān)控分析，直至反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)96%以上后停止反應(yīng)。迅速安裝好水蒸氣蒸餾裝置，直接進(jìn)行水蒸氣蒸餾，蒸出未反應(yīng)完的少許對(duì)氨基甲苯及乙醇，當(dāng)餾出物澄清透明后停止蒸餾。將反應(yīng)液稍冷至60℃左右，在攪拌下緩緩滴加40mL濃H2SO4，加畢繼續(xù)攪拌30min，移至冷浴中冷至0～5℃，在攪拌下緩緩滴加溶于20 mL水中的NaNO2(7.2g，0.104 mol）溶液?？刂频渭铀俣?，使溫度始終在5℃以下，滴畢，保溫反應(yīng)30min后，再升溫至10℃攪拌30 min，加入少量尿素分解過(guò)量的NaNO2。逐漸攪拌、升溫至沸，煮沸20min，加活性炭煮沸約10min，趁熱過(guò)濾，濾液冷至5℃以下析出結(jié)晶，抽濾，冷水洗滌，得粗品。將粗品經(jīng)水重結(jié)晶，即得成品10.1g。成品為類白色結(jié)晶性粉末，收率為82%，熔點(diǎn)（mp）為115～117℃（文獻(xiàn)[6]報(bào)道的 mp為115～116℃），紅外光譜(KBr）υcm－1為3 196(—OH），1 670（—CHO—），1 603，1 466，1 292（—C6H4），與文獻(xiàn)[4]報(bào)道及該化合物的標(biāo)準(zhǔn)紅外光譜一致。

3 討論

對(duì)羥基苯甲醛（PHB）是一種十分重要的精細(xì)化工中間體，廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、食品、石油化工、液晶和電鍍等領(lǐng)域[1，7－8]。在醫(yī)藥方面，它已大量用于國(guó)家基本藥物抗菌增效劑甲氧芐氨嘧啶（TMP）、降壓藥艾司洛爾以及最常用的口服抗生素羥氨芐青霉素（阿莫西林）、羥氨芐頭孢霉素等的合成，還用于抗心臟病新藥對(duì)羥基苯乙酰胺和對(duì)羥基苯苷氨酸、祛痰藥杜鵑素、人造天麻的合成以及醫(yī)藥中間體對(duì)正丁氧基苯甲醛、對(duì)羥基桂皮酸、對(duì)甲氧基苯甲醛等的合成；在香料方面，它用于茴香醛、茴香醇、香蘭素、乙基香蘭素、覆盆子酮等香料以及對(duì)羥基苯甲醇、對(duì)乙氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醇等中間體的合成；在農(nóng)藥方面，它可用于除草劑敵草腈和溴苯腈以及殺蟲(chóng)劑、滅菌劑等的合成；它在感光高分子材料及液晶制備方面也有應(yīng)用[4]，還可用于真菌抑制劑、消毒防腐劑的合成等。

本試驗(yàn)采用“一鍋煮”法完成兩步合成反應(yīng)，即將對(duì)硝基甲苯先與Na2SX進(jìn)行氧化還原反應(yīng)制得對(duì)氨基苯甲醛的反應(yīng)液后，直接經(jīng)水蒸氣蒸餾、與硫酸成鹽，再進(jìn)行重氮化及水解反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)羥基苯甲醛。整個(gè)過(guò)程均在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，不需萃取分離中間體對(duì)氨基苯甲醛，后處理時(shí)間大大縮短，并取消了原工藝中需用乙醚或甲基異丁基酮等有機(jī)溶劑萃取等過(guò)程，盡可能減少了中間體產(chǎn)物的自身縮合和避免了不宜工業(yè)化的有機(jī)溶劑或溶劑量過(guò)大的問(wèn)題。改進(jìn)后的工藝不僅具有原工藝的原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和、對(duì)設(shè)備要求不高的優(yōu)勢(shì)，而且整個(gè)工藝更簡(jiǎn)單、更易工業(yè)化，解決了文獻(xiàn)[1]報(bào)道的設(shè)備容積與投資大的問(wèn)題，產(chǎn)品總收率比文獻(xiàn)[4]報(bào)道的76%也有一定提高，達(dá)到了82%。

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在蒸氣蒸餾完后的對(duì)氨基苯甲醛水溶液放置冷卻一段時(shí)間后，極易發(fā)生分子間聚合，使母液顏色逐漸變深，從而影響最終產(chǎn)物的收率。因此，在水蒸氣蒸餾完后，溶液溫度稍冷至60℃左右后，在不斷攪拌下滴加計(jì)算量的硫酸使氨基成鹽，可以減少shiff堿類聚合物的生成。

本試驗(yàn)曾嘗試將水蒸氣蒸餾完后的溶液迅速冷卻至0℃左右讓其充分結(jié)晶，過(guò)濾、分離出固體對(duì)氨基苯甲醛，再按上述步驟進(jìn)行重氮化及水解反應(yīng)。由于此過(guò)程中不需中和堿性母液，故可減少硫酸的用量，最終得到的產(chǎn)品色澤較好，收率可達(dá)到78%。

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