糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素

張明霞

(天津市武清區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科 天津 301700)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(DM)最常見的慢性致盲性并發(fā)癥,隨著我國糖尿病患病率的逐步上升,DR的患病率和致盲率也呈逐年增高趨勢[1]。研究DR發(fā)生的危險因素對降低其患病率和致盲率有著極其重要的意義[2]。文獻(xiàn)報道,我國糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率為 30%～60%[3],DR致盲占致盲人群的 7.7%[4],在美國,DM發(fā)病 10年后有 60%的患者出現(xiàn) DR,15年后高達(dá) 80%[5]。中國 DM患者中 DR發(fā)生率為25%左右,且初診的2型糖尿病患者中 DR發(fā)病率高達(dá) 12%[6]。糖尿病是以糖代謝紊亂為主的全身性疾病。糖尿病患者由于長期血糖升高,體內(nèi)代謝紊亂,引起全身微循環(huán)障礙,眼底視網(wǎng)膜血管容易受損,即產(chǎn)生糖尿病視網(wǎng)膜病變。DR基本病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞選擇性丟失、基底膜增厚、微血管瘤形成、內(nèi)皮細(xì)胞增生、新生血管形成等,但 DR的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,其發(fā)生和發(fā)展受多種因素的協(xié)同作用。現(xiàn)對與 DR有關(guān)危險因素的研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素

1.1 DR流行病學(xué)統(tǒng)計 第 66屆美國糖尿病學(xué)會年會中,Ruth等研究了一種評估 DR患者風(fēng)險計算方法,對 5 102例糖尿病患者中病程 ＞9年以上無 DR者 1 949例,以年齡、性別、種族、吸煙、HbA 1c、SBP、HDL-C、TG、UAER、Ccr、BMI、病程為變量。 每3年監(jiān)測眼底病變的程度,1 949例中 6年后有 572例發(fā)展為DR。分析顯示性別、HbA 1c、SBP、UAER為 DR的獨(dú)立危險因素,吸煙和年齡增長的危險性相對較低[7]。

1.2 2型糖尿病(T2DM)與心率變異性(HRV) HRV提示 2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的危險信號。HRV是指逐次心動周期之間的時間變異數(shù),通過連續(xù)測量正常心搏間期之間的時間變異數(shù),即可了解 HRV。目前常用 HRV來檢測糖尿病自主神經(jīng)病變(diabetic autonomic neuropathy,DAN)。國外學(xué)者對DAN患者 HRV與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系研究結(jié)果表明,DAN患者增殖性視網(wǎng)膜病變的危險性較無 DAN的糖尿病患者高[8]。劉德平等,為研究觀察HRV與糖尿病視網(wǎng)膜的關(guān)系,對 T2DM患者 84例和正常對照組進(jìn)行HRV測定,24小時心電監(jiān)測,由計算機(jī)進(jìn)行 HRV分析,結(jié)果顯示,糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者 HRV顯著降低,HRV變化與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān),是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立相關(guān)因素。糖尿病自主神經(jīng)病變和C肽水平是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素[9]。

1.3 DR與腫瘤壞死因子 a(TNF-a) 有學(xué)者認(rèn)為,TNF-a的增加與DR的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[10]。①孟春梅等分別用酶聯(lián)免疫吸附法、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織化學(xué)方法,研究糖尿病大鼠血清TNF-a的水平,及其在視網(wǎng)膜組織中的表達(dá)。結(jié)果顯示,與對照組相比,DM大鼠血清 TNF-a的水平及視網(wǎng)膜組織TNF-a的表達(dá)均增加(P＜ 0.05),說明 TNF-a與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),TNF-a與視網(wǎng)膜新生血管的形成直接相關(guān)[11]。DR患者全身和眼局部均可發(fā)現(xiàn) TNF-a的活化。②研究發(fā)現(xiàn),部分 T2DM患者的發(fā)病機(jī)制與免疫損傷有關(guān)[12]。DM可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng),在 DM的發(fā)病機(jī)制中起媒介作用[13]。TNF是多功能炎性細(xì)胞因子,參與機(jī)體免疫和炎性反應(yīng)。它通過細(xì)胞膜上的受體發(fā)揮作用,參與多種生理及病理過程,其正常水平對機(jī)體有利,過量則可作為炎癥介質(zhì)引起炎癥損傷和免疫抑制效應(yīng)。伴有血管病的 DM患者血清TNF含量明顯高于無血管并發(fā)癥的 DM患者,因此提示TNF可能參與或影響DM血管并發(fā)癥的形成[14]。

1.4 DR與炎癥 DR是 2型 DM患者常見的微血管并發(fā)癥之一,其病因除了代謝因素和遺傳因素外,是否有炎癥因素的參與目前尚不十分清楚[15]。Gardner及 Yuuki等[16,17]報道認(rèn)為,糖尿病微血管并發(fā)癥 DR與亞臨床炎癥有關(guān)。亞臨床炎癥引起DR的機(jī)制可能為,2型DM患者非酶糖基化終產(chǎn)(AGEs)增多,與視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的 AGEs受體或配體結(jié)合,使其炎癥性細(xì)胞因子如 TNF-a、白細(xì)胞介素 6(IL-6)等表達(dá)和合成增加,刺激肝臟產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白(CRP),并且引起局部炎癥,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生微血管病變,參與DR的發(fā)生。另外,與CRP水平增高有關(guān)的胰島素抵抗也可引起視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理性增生,與亞臨床炎癥共同作用,促進(jìn) DR的發(fā)生。

1.5 DR與血糖 國外多數(shù)研究均證實糖尿病視網(wǎng)膜病變與血糖控制程度顯著相關(guān)[18],如果血糖在早期控制良好,糖尿病視網(wǎng)膜病變可受到控制。糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率與血糖的高低密切相關(guān),隨糖化血紅蛋白(HbAlc)增高患病率升高,而病變程度加重[19,20]。高翔在眼科研究一文中也認(rèn)為,高血糖是 DR發(fā)病的又一重要危險因素,DR的發(fā)生率與血糖的高低密切相關(guān)。如果血糖在早期控制良好,DR可受控制。如果血糖控制不良或持續(xù)升高,發(fā)生DR的危險性便迅速增加[21]。韓曙霞研究表明,DR的發(fā)生與空腹血糖呈顯著正相關(guān)。因此,控制血糖,尤其是早期控制血糖是防止DR發(fā)生發(fā)展的基本措施[22]。

1.6 DR與高血脂 Kissebah等發(fā)現(xiàn),DR的嚴(yán)重程度和血脂異常正相關(guān),尤其是甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)[23]。糖尿病患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂,目前 DR與脂代謝關(guān)系的機(jī)制正在研究中。糖尿病脂質(zhì)代謝異常主要表現(xiàn)為甘油三酯(TG)、小而致密的低密度脂蛋白(sLDL)和完全氧化修飾的低密度脂蛋白(0x_LDL)增高,脂代謝異常促進(jìn)脂質(zhì)在微血管壁的沉積和滲漏,加重視網(wǎng)膜的滲出和水腫,而參與 DR及糖尿病性黃斑病變的發(fā)生和發(fā)展。有報道血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平最高者發(fā)展為黃斑水腫(csME)的風(fēng)險增倍,TG與高密度脂蛋白(HDL)之比最高者CSME風(fēng)險增大 4倍。許多研究提示,血糖、病程、血脂、血壓等是視網(wǎng)膜病變的重要危險因素[24]。

1.7 DR與DM病程 DR是 DM微血管并發(fā)癥之一。許多流行病學(xué)研究表明,DR的發(fā)生發(fā)展與 DM病程直接相關(guān)[25]。糖尿病病程是引起 DR的主要因素,病程越長眼底的疾病發(fā)病率越高。美國一組流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,病程小于 10年者DR發(fā)病率為 7%,10～14年者為 26%,15年以上者為 63%,30年者高達(dá) 95%。我國上海醫(yī)科大學(xué)的資料與之相似;病程 5年以下者 DR發(fā)病率為 28.0%,6～10年者為 36%,11～15年者為 58.0%,16年以上者 72.7%。DR的發(fā)病率與糖尿病的控制情況密切相關(guān),凡血糖控制良好者DR的發(fā)生率低,控制不好者則發(fā)病率高[26]。

1.8 DR和高血壓及DM腎病

1.8.1 許多流行病學(xué)資料顯示,DR和高血壓正相關(guān),血壓升高影響血流,可損傷視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,加重視網(wǎng)膜病變[27]。謝懷林、王善潔為探討 2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的相關(guān)危險因素,對 168例 2型糖尿病患者可能誘發(fā) DR的危險因素如體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹及餐后 2小時血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、24小時尿微量白蛋白等因素進(jìn)行研究。對其中診斷為單眼或雙眼 DR患者作為觀察組(DR組),雙眼均未發(fā)現(xiàn)DR的糖尿病患者作為對照組(NDR組),并用單因素 t檢驗和非條件多因素 Logistic回歸分析篩選和判定 DR發(fā)生的危險因素。結(jié)果經(jīng)非條件 Logistic多因素回歸分析顯示糖化血紅蛋白、收縮壓、24小時尿微量白蛋白與 DR有顯著相關(guān)。糖化血紅蛋白和尿白蛋白含量增高、高血壓是影響 2型糖尿病患者發(fā)生 DR的重要危險因素[28]。

1.8.2 臨床中 DR與糖尿病腎病常相互并存,糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿時,糖尿病腎病發(fā)生率顯著增高并加速發(fā)展。本研究結(jié)果顯示,DR組患者 24小時尿微量白蛋白明顯高于 NDR組,蛋白尿的出現(xiàn)提示有廣泛的微血管病變的發(fā)生,說明DR與糖尿病腎病有著共同的病理學(xué)基礎(chǔ),為糖尿病微血管病變在不同器官的表現(xiàn)。相關(guān)報道也證實了這點(diǎn)[29,30]。因此對糖尿病患者進(jìn)行 24小時尿微量白蛋白檢測,可以預(yù)測 DR的發(fā)生。

1.9 DR分類和視力損害的不可逆性 DR是 DM的重要并發(fā)癥之一。根據(jù)新生血管的有無,可將 DR分類為非增生型 DR(NPDR)和增生型 DR(PDR)。在很大程度上 DR的神經(jīng)血管病變所致的視力損害是不可逆的;而且即使血糖被控制在正常范圍,也仍有可能繼續(xù)進(jìn)展[31]。

2 展望

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病重要并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者引起盲目的主要原因。綜上所述許多研究提示,血糖、血脂、血壓、病程、血糖控制不良等是視網(wǎng)膜病變的重要危險因素。HRV的變化、TNF-a的增加和炎癥因素及 DM腎病,與DR病變的發(fā)生發(fā)展有很大相關(guān)性。本研究旨在于了解DR的基本知識和致病的危險因素,為預(yù)防或減少 DR的病例提供臨床依據(jù)?？傊?DR的發(fā)病是一個很復(fù)雜的病理過程,它是多因素作用的結(jié)果。理想的穩(wěn)定血糖、控制血壓、控制血脂是防治DR的基礎(chǔ),同時臨床應(yīng)針對其發(fā)病機(jī)制采取相應(yīng)對策以達(dá)到預(yù)防和早期治療DR的目的,延緩DR的發(fā)生和發(fā)展,減少DM致盲率,提高生活質(zhì)量。

[1] 伍春榮,許樟榮,胡蓮娜,等.2型糖尿病發(fā)生增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素[J].中華眼底病雜志,2007,19:338

[2] Leske MC,Wu SY,Hennis A,et a1.Hyperglycemia,blood pressure,and the 9-year incidence of diabetic retinopathy[J].Ophthalmology,2008,1(12):799

[3] 高 偉,邢小燕,王大平.山東煙臺、青島、東營地區(qū) 2型糖尿病血管并發(fā)癥患病率調(diào)查及風(fēng)險因素研究[J].中國糖尿病雜志,2000,8(3):184

[4] Xu L,Wang Y,LiY,et al.Causes of blindness and visual im-pairment in urban and rural areas in Beijing:the Beijing Eye Study[J].Ophthalmology,2008,113:1134

[5] Nakajima M,Cooney MJ,Alexander HT,et a1.Normalization of retinal vascular permeability in experimental diabetes with genistein[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2007,42(9):2110

[6] Xiang HD.The morbitity of chronic complication of Chinese patients with DM within 1991-2000[J].Diabetes Research and Clinical Practice,2009,56(1):84

[7] 元 勇,李建軍.美國糖尿病學(xué)會年會關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的報道[J].中國糖尿病雜志,2007,15(7)440

[8] Krolewski AS,Barzilay J,Warram JH,etal.Risk of early-onset proliferative retinopathy in IDDM is closely related to cardiovascular autonomic neuropathy[J].Diabetes,2008,41:430

[9] 劉德平,遲家敏,唐桂香.2型糖尿病患者心率變異性與視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2003,19(2):129

[10] 孟春梅,高 華,張 鑫.腫瘤壞死因子在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá)[J].中國糖尿病雜志,2007,15(7):399

[11] SIepova OS,Gerasimenko VA,Makarov VP,et al.Comparative study of the role of cytokines in different forms of eye diseases.Tumor nec-rosis factor-alpha[J].Vestn Oftalmol,2009,114:28

[12] 高 華,邱明才.應(yīng)加強(qiáng)對部分 2型 DM患者多器官免疫損傷的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,85:793

[13] Barzilay JI,Abraham L,Heskbert SR,et al.The relation of mark-ers of inflammation to the development of glucose disorders in theelderly[J].Diabetes,2007,50:2384

[14] 夏邦順.TNF在伴有血管病變的 NDDM患者胰島素抵抗的意義[J].中國免疫學(xué)雜志,2008,14:46

[15] Tang ZZ.Jiang DY.Tang LS.Analysis for the fluorescent fundusangiographs(FFA)in diabetic retinopathy[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,13(20):28

[16] Gardner TW.Antonetti DA,Barber AJ,et a1.New insights into the pathophysjology of diabetic retinopathy:potential Cell-specific therapeutic targets[J].Diabetes Technol Taher,2007,2(4):601

[17] Yuuki T,Kanda T,Kimura Y,et a1.Inflammatory cytokines in vitreous fluid and serum of patients with diabetic vitreo retinopathy[J].JDiabetes Complications,2008,15(5):257

[18] WANG XD,TIAN JS,LIU TJ,et a1.The treatment of lumbar spondylolisthesis with RF-Ⅱ pedicle screw fixation and fusion cage[J].Chinese Journal of Bone and Joint Injury,2009,18(4):259

[19] 余 錚,肖建德,王大平,等.前路內(nèi)固定系統(tǒng)治療退行性腰椎滑脫癥[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2007,15(1):46

[20] YU Z,XIAO JD,WANG DP,et at.Anterior internal ficators system in therapy of lumbar spongylo Gsthesis[J].China Joumal of Modem Medicine,2008,15(1):46

[21] 高 翔.糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的相關(guān)危險因素分析[J].眼科研究,2008,21:299

[22] 韓曙霞,鄭日忠.糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生危險因素的病例對照分析[J].中國實用眼科雜志,2007,24(10)1040

[23] Kissebah AH,Kohner EM,Lewis B,et al.Plasma lipids and giucose/insulin relationship in non-insulin-requiring diabetics with and without retinopathy[J].Lancet,2007,1:1104

[24] 紀(jì)立農(nóng).新診斷 2型糖尿病和糖尿病前期人群中糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率及危險因素分析[J].中國糖尿病雜志,2007,15(7)387

[25] 高從容,鄒大進(jìn),梅大斌,等.2型糖尿病患者血清高敏感 C反應(yīng)蛋白水平與大血管病變的關(guān)系及辛伐他汀的干預(yù)作用[J].上海醫(yī)學(xué)雜志,2004,27(1):19

[26] 黃叔仁,張曉峰.眼底病診斷與治療[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003.249-250

[27] Negi A,Vernon SA An overview of the eye in diabetes[J].J R Soc Med,2009,96:266

[28] 謝懷林,王善潔.2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變危險因素分析[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2007,30(8):43

[29] 伍春榮,許樟榮,胡蓮娜,等.2型糖尿病發(fā)生增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變危險因素[J].中華眼底病雜志,2008,19(6):338

[30] Liu DP,Molyneaux L,Chua E,et a1.Retinopathy in a Chinese population with type 2diabetes:factorsafecting the presence of this complication at diagnosis of diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2008,56(2):125

[31] 姜燕榮.科學(xué)防治糖尿病視網(wǎng)膜病變[J].中國糖尿病雜志,2007,15(7)385