胰島素治療膿毒癥的研究進(jìn)展

楊登文 龍勝勇

678000 保山市人民醫(yī)院外二科 (楊登文) 650101 昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院燒傷科 (龍勝勇)

膿毒癥往往來勢兇猛，進(jìn)展迅速死亡率高，一直是國內(nèi)外危重病醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜。目前病因治療、液體復(fù)述、血管活性藥物治療、抗生素的使用及抗凝治療等仍是目前國內(nèi)外防治膿毒癥主要治療措施，但上述措施尚無理想的能夠減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)并改善其預(yù)后。胰島素是人體不可缺少的內(nèi)分泌激素，在維持機(jī)體平衡方面扮演著重要作用。近年的研究表明，胰島素作為一種激素，除了調(diào)節(jié)機(jī)體代謝之外，還能減輕各種原因引起的炎癥反應(yīng)，維護(hù)臟器血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞調(diào)亡，保護(hù)臟器組織，近年膿毒癥治療研究的熱點(diǎn)。本文就胰島素及膿毒癥之間可能機(jī)制方面的進(jìn)展作一綜述。

1 胰島素治療膿毒癥作用的機(jī)制研究

1.1 抗炎作用 目前認(rèn)為炎癥介質(zhì)在膿毒血癥的形成和發(fā)展過程中起著十分重要的作用，其中TNF-α其關(guān)鍵作用。為探討胰島素調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的潛在機(jī)制，Krogh-Madsen等[1]在志愿者身上通過將血漿葡萄糖和胰島素控制在一定濃度，觀察內(nèi)毒素對循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子、非酯化脂肪酸、白細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，血清胰島素水平的增加可引起后期抗炎性細(xì)胞因子濃度持久升高，同時非酯化脂肪酸水平降低。Jeschke等[2]在膿毒癥大鼠模型上進(jìn)行胰島素干預(yù)治療，觀察到胰島素組和對照組的血糖、電解質(zhì)無明顯差異；前組肝臟和血清中IL-1、TNF-α蛋白和mRNA水平明顯低于后組，而IL-2、IL-4、IL-10則明顯高于后組。他們認(rèn)為，胰島素對炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)，并非完全依賴其對體內(nèi)代謝的影響來實(shí)現(xiàn)，有可能是通過某種直接途徑，甚至作為一種信號分子直接介導(dǎo)抗炎。此外，他們對大鼠肝臟進(jìn)行的研究表明，應(yīng)用胰島素后，由肝臟合成的白蛋白增多，而急性期反應(yīng)蛋白明顯減少，血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平降低，肝細(xì)胞凋亡蛋白酶也明顯降低，證實(shí)胰島素調(diào)控炎性反應(yīng)對臟器具有保護(hù)作用[3]。由此認(rèn)為，胰島素通過調(diào)節(jié)促炎／抗炎性細(xì)胞因子水平來控制炎性反應(yīng)，達(dá)到穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、保護(hù)機(jī)體胃黏膜組織的目的。

1.2 胰島素對巨噬細(xì)胞的作用

目前認(rèn)為，嚴(yán)重?zé)齻缶奘杉?xì)胞合成及分泌的促炎／抗炎性細(xì)胞因子(分別以TNF-α、IL-10為代表)失衡可能在失控性炎性反應(yīng)的發(fā)生中扮演重要角色，是進(jìn)一步導(dǎo)致膿毒癥和多器官功能衰竭(MOF)的重要誘因[4]。因此，探討胰島素對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的作用可進(jìn)一步明確其抗炎機(jī)制。然而人們在胰島素對巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子的研究中得出了不同的結(jié)果。有學(xué)者對肥胖患者進(jìn)行胰島素干預(yù)治療，可有效降低細(xì)胞核內(nèi)核因子κB(NF-κB)的含量及活性，提示胰島素具有潛在的抑制炎性細(xì)胞因子分泌的作用[5]。潘曉明等[6]通過佛波酯誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞株轉(zhuǎn)成巨噬細(xì)胞后，加入胰島素進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，TNF-α的蛋白表達(dá)水平明顯升高，且呈劑量依賴性，與前述研究結(jié)果相反。這種結(jié)果的出現(xiàn)是否與單核巨噬細(xì)胞處于不同活化狀態(tài)有關(guān)，還需深入研究。

20世紀(jì)80年代，人們已經(jīng)知道巨噬細(xì)胞表面存在著胰島素受體(IR)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們認(rèn)為胰島素對巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)的功能具有重要的調(diào)節(jié)作用[7]。目前認(rèn)為，當(dāng)胰島素與巨噬細(xì)胞表面IR結(jié)合后，激活了多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3K)-Akt(又稱蛋白激酶B)通路[8],其中PI-3K是一種脂質(zhì)激酶，Akt為其下游的信號分子。該通路活化后可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)合成等；同時其活化可激活／抑制NF-KB通路．這主要由其上游激活信號來源決定，而后者對于嚴(yán)重創(chuàng)傷后炎性細(xì)胞因子的分泌具有重要的調(diào)節(jié)作用[9]。目前研究認(rèn)為PI-3K-Akt通路對炎性反應(yīng)可能存在兩方面作用：(1)部分疾病伴發(fā)的慢性炎性反應(yīng)，主要由PI-3K-Akt-NF-κB通路介導(dǎo)，此時NF-κB處于持續(xù)低水平活化狀態(tài)。(2)在單核巨噬細(xì)胞中，Toll樣受體(TLR)與其配體(內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)、抗原等)結(jié)合時，會激活NF-ΚB通路，引起NF-ΚB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，啟動炎性細(xì)胞因子等相關(guān)基因表達(dá)，此時NF-ΚB處于高水平活化狀態(tài)；而應(yīng)用PI-3K抑制劑Wortmannin或用RNA干擾技術(shù)阻斷PI-3K催化亞基表達(dá)后，TLR介導(dǎo)的NF-ΚB轉(zhuǎn)位效應(yīng)增強(qiáng)，同時其靶基因表達(dá)增高，證實(shí)該通路在這個過程中起負(fù)性調(diào)控作用[10]。從而提示，當(dāng)內(nèi)毒素、TNF-α等刺激單核巨噬細(xì)胞時，PI-3K—Akt通路的激活有望抑制NF—ΚB轉(zhuǎn)位效應(yīng)，降低單核巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步活化，減少炎性細(xì)胞因子的分泌[11]。而胰島素作為PI-3K-Akt通路強(qiáng)有力的激活信號分子，其對嚴(yán)重?zé)齻笱仔约?xì)胞因子分泌的調(diào)控作用是否通過該通路實(shí)現(xiàn)，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 保護(hù)組織血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞作為機(jī)體的一部分，不僅是炎性反應(yīng)中被動的靶細(xì)胞，也是細(xì)胞因子的產(chǎn)生者，其結(jié)構(gòu)與功能損傷或失常是嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷早期臟器損傷和休克發(fā)生的病理基礎(chǔ)，有效地保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，可改善微循環(huán)并減輕組織、細(xì)胞缺氧狀態(tài)，避免MODS和膿毒癥的發(fā)生并降低病死率。張萬福等[12]研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重?zé)齻笤缙谝葝u素干預(yù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷明顯減輕，內(nèi)皮細(xì)胞層連續(xù)無中斷，結(jié)構(gòu)清楚，細(xì)胞間隙基本正常，細(xì)胞中有大量吞飲小泡出現(xiàn)，從而使內(nèi)皮-粒細(xì)胞之間相互作用減輕，粒細(xì)胞附壁、粘著、滲出減少，保護(hù)臟器血管內(nèi)皮細(xì)胞。胰島素通過上述作用機(jī)理保護(hù)組織血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而保護(hù)臟器組織。

1.4 降低高血糖 膿毒癥患者易于出現(xiàn)高能量消耗、高分解代謝等代謝紊亂。高血糖潛在的直接危害作用包括：①降低了白細(xì)胞趨化、黏附與吞噬功能，損害天然免疫系統(tǒng)對感染源的抵御功能，延遲創(chuàng)傷修復(fù)，使感染幾率增加。②缺血缺氧使無氧酵解活躍，腦組織乳酸堆積影響肝細(xì)胞線粒體功能，也增加了心肌損傷。③加劇炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮損傷：炎癥反應(yīng)體現(xiàn)了機(jī)體防御機(jī)制，但過度炎癥反應(yīng)將導(dǎo)致組織損傷。④廣泛微血管與內(nèi)皮受損：雖然這一損害需要相當(dāng)?shù)淖饔脮r間來體現(xiàn)，但現(xiàn)在認(rèn)識到，即使急性期血糖升高所介導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)也會對微血管環(huán)境造成不良影響。是增加膿毒癥病死率原因之一。

胰島素降低高血糖對于膿毒癥的保護(hù)性機(jī)制：一是可能與調(diào)控初期炎癥反應(yīng)有關(guān)，伴有高血糖的膿毒癥患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞吞噬作用受損，而糾正高血糖可改善其吞噬細(xì)菌功能；二是涉及到胰島素的抗凋亡作用[13]，胰島素可經(jīng)活化PI3K-Akt通路防止多種凋亡誘導(dǎo)性因素所致的細(xì)胞凋亡。Hansen等[14]報道用胰島素嚴(yán)格控制血糖能顯著降低血C-反應(yīng)蛋白(CRP)濃度, 虞文魁等[15]證實(shí),用胰島素嚴(yán)格控制血糖可使外周血單核細(xì)胞表面HLA-DR的表達(dá)較常規(guī)治療組明顯改善，同時血中CRP也出現(xiàn)明顯下降。用胰島素嚴(yán)格控制血糖可使感染患者體溫異常持續(xù)的時間、發(fā)熱時間以及呼吸機(jī)的輔助呼吸時間均顯著縮短，加快感染患者的恢復(fù),所以對于膿毒癥患者用胰島素嚴(yán)格控制血糖是必要的。姚詠明等[16]的研究證實(shí),胰島素強(qiáng)化治療可以糾正膿毒癥急性期與后續(xù)治療期間的高血糖,阻止由此造成的并發(fā)癥與預(yù)后不良。胰島素作為體內(nèi)重要代謝調(diào)控與免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，在抗脂肪分解、促蛋白合成代謝的同時，給予外源性胰島素能影響感染與創(chuàng)傷后機(jī)體炎癥反應(yīng)水平和免疫狀態(tài)，對膿毒癥的治療具有潛在價值。

2 結(jié)語

膿毒癥往往來勢兇猛，進(jìn)展迅速死亡率高，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，一直是國內(nèi)外危重病醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)、重點(diǎn)和重大疑難問題。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜。雖然人們對其進(jìn)行了廣泛而深入的研究，然而,到目前為止,只有低劑量糖皮質(zhì)類固醇激素和活化蛋白C應(yīng)用于臨床并取得了一定的療效,對胰島素在膿毒血癥中作用的研究所取得的進(jìn)展將為膿毒癥提供一種新的治療方法和思路。

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