糖尿病腎病發(fā)病機制的研究進展

王有德

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病的一種嚴重血管并發(fā)癥，是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一。其基本病理改變?yōu)槟I小球系膜細胞增殖、腎小球基底膜增厚、細胞外基質增多和腎小球硬化；在功能上表現(xiàn)為高濾過、高灌注狀態(tài)以及腎小球濾過屏障改變。近年來對于DN的病因及發(fā)病機制進行了大量研究，取得了較大的成就。認為遺傳易感性及高血糖(環(huán)境因素)是DN發(fā)生的啟動因素(即病因)，它們之間的相互作用導致DN發(fā)生與發(fā)展。當然環(huán)境因素還有高血脂、高血壓、血小板等其它因素，只不過高血糖要比它們重要得多。本文就近年來國內外關于DN的發(fā)病機制的研究作一綜述。

1 高血糖

DN的發(fā)生、發(fā)展除了與遺傳有關外，高血糖也起著非常重要的作用。大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低發(fā)生DN的危險性[1]。高血糖又是如何導致DN，這一點尚未完全闡明。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟多種局部內分泌激素(或細胞因子)，目前的研究發(fā)現(xiàn)這些物質與DN的發(fā)生發(fā)展有密切關系。當然DN的發(fā)生機制還包括血液流變學異常、紅細胞攜氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，不過這些因素或多或少與腎臟局部內分泌激素(或細胞因子)有關。

1.1 腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin Angiotensin System，RAS) 研究發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織中(Angiotensin Ⅱ，AT Ⅱ)水平明顯增高，腎組織中AT1R表達亦明顯增加[2]。而且臨床及實驗研究均證明應用ACEI抑制劑能有效預防DN的發(fā)生與發(fā)展。

1.2 腎臟局部生長因子 研究發(fā)現(xiàn)多種腎臟局部生長因子均與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)等，它們可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示，DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加，應用ACEI抑制劑后又可明顯下降[3]。因此，認為其在DN發(fā)病中可能起著關鍵性作用。

1.3 內皮素(Endothelin，ET) ET具有強烈的收縮血管作用，其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。實驗研究發(fā)現(xiàn)，DM大鼠腎組織中ET2及其受體表達均明顯增加，而且應用ET1受體拮抗劑可防治DN[4]。此外，體外研究顯示TGF-β1可使腎小管細胞ET1表達增加。

1.4 一氧化氮(Nitric oxide，NO) NO具有強烈擴張血管作用，在NO合成酶(NO synthase, NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成。NOS有2種，結構型NOS及誘導型NOS(Inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達及NO含量增加，認為可能與早期的腎血流量增加有關。在DM大鼠后期的腎組織，iNOS表達無明顯增加，結構型NOS表達及NO含量均明顯下降[5]。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發(fā)生，而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發(fā)生與發(fā)展。上述研究提示，NO可保護DM大鼠后期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節(jié)。

2 遺傳易感性

近來研究發(fā)現(xiàn)DN有家庭聚集現(xiàn)象，在1-DM表現(xiàn)更明顯[6]。無論是在1-DM或2-DM患者，如果先證病例并發(fā)DN，其兄弟姐妹患DM后DN的發(fā)生率要明顯增高[7]。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發(fā)展為終末期DN[8]。雖然已經(jīng)證明嚴格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明顯改善或預防DN，但亦不能完全防止DN的發(fā)生與發(fā)展[9]。因此，目前已經(jīng)有線索提示DN具有遺傳易感性。

2.1 易感模式 目前推測DN的易感模式有3種[10]：(1)主要基因效應(Major Gene Effect)，指由于某一種主要基因多態(tài)性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。(2)平均基因效應(Moderate Gene Effects)，指由于幾種基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN。這幾種疾病等位基因獨立地發(fā)生作用，并且出現(xiàn)相加作用。至于這些等位基因的作用所產生的總體效應，則要看它們在人群的出現(xiàn)頻率：如果在人群的出現(xiàn)頻率相類似，則它們每個所產生的作用較平均；如果某個基因出現(xiàn)頻率較高，則這個等位基因產生主要基因效應，而其它幾個等位基因則產生微小基因效應。(3)多基因效應(Polygeni Ceffects)或微小基因效應(Minor Gene Effects)，指由于許多基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN，每個等位基因對DN遺傳易感性只發(fā)揮微小作用。

2.2 易感基因 已經(jīng)有許多作者在尋找DN的易感基因，而且亦發(fā)現(xiàn)了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致的結論。尋找DN易感基因在1-DM研究得較多，多數(shù)研究均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(Angiotensin ⅡType-1 Receptor，AT1R)的基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發(fā)揮主要基因效應[11]。至于血管緊張素原(Angiotensinogen，AGT)基因及血管緊張素轉化(Angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多態(tài)性(或突變)與DN的關系尚未得出一致的結論。在研究主要基因效應及微小基因效應方面，傳播不平衡實驗(Transmission Disequilibrium Test，TDT)較病例對照研究具有較高的特異性。有人利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態(tài)性(或突變)與DN的關系，發(fā)現(xiàn)它們與DN有關，認為可能發(fā)揮微小基因效應[12]。在2-DM，對一個大型的Pima印地安人家族研究發(fā)現(xiàn)[13]，AT1R基因多態(tài)性(或突變)頻率在DN患者要顯著高于無合并DN的患者，認為它可能發(fā)揮主要基因效應；但是在其它人群研究沒有發(fā)現(xiàn)一致的結果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房利鈉肽醛糖還原酶等基因多態(tài)性(或突變)頻率與DN的研究亦未得出一致的結論。由于2-DM并發(fā)DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT進行家族研究較困難，故亦不能確定這些基因是否是發(fā)揮微小基因效應。

3 高級糖基化終末產物(AGEs)的作用

蛋白質、脂類和氨基酸的還原糖和游離氨基之間發(fā)生的非酶促反應可生成AGEs。后者導致了分子功能紊亂。AGEs可通過改變細胞電荷、溶解度和結構等而產生一系列化學、細胞和組織效應。這些效應導致了細胞衰老。AGEs還可以與特異受體以及粘連蛋白發(fā)生反應以影響生長因子和細胞因子(包括TGF-1和CTGF)的表達。因此，AGEs調控著多種腎細胞的生長和增殖。似乎實驗性DN的許多病理性改變都與AGEs有關。抑制AGEs合成或破壞AGEs誘導(AGE-induced cross-links)的藥物在實驗性糖尿病中有腎保護作用。AGEs可直接刺激ECM的產生并抑制其降解。AGEs對基質蛋白的修飾也可能破壞基質以及基質細胞間的聯(lián)系，從而導致了纖維化效應。另外AGEs與腎素-血管緊張素系統(tǒng)有著不容忽視的聯(lián)系。近來研究表明ACEI可能通過抑制氧化應激的途徑減少AGEs在糖尿病患者體內的積聚。氧化應激可能是AGEs誘導損傷的主要途徑，因為其可被抗氧化途徑所削弱，并且另一個有利證據(jù)是現(xiàn)在已經(jīng)清楚AGEs可促進ROS的產生[14]。在未來的糖尿病治療中抑制AGEs的形成將可能是一個很重要的部分，與傳統(tǒng)方法一起防治腎損傷。

4 血小板衍化微粒(PMP)及活化血小板的作用

活化血小板包括CD62p(血小板α-顆粒膜糖蛋白)、CD63(血小板溶酶體膜糖蛋白)等胞內顆粒，在物理性刺激或高血糖、凝血酶、組胺、白三烯等作用下，胞內顆粒大量釋放并整合在血小板質膜表面，促進血小板黏附聚集，導致腎動脈硬化。實驗證明糖尿病合并腎病患者CD62p/CD63水平顯著高于糖尿病無合并腎病者[15]。應用西林他唑治療后，PMP及CD62p、CD63水平呈顯著下降。

綜上所述，糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴重的慢性并發(fā)癥。其發(fā)病機理雖還不十分清楚，但從目前的研究來看應與遺傳易感因素、氧化應激、腎小球外細胞基質堆積、多種細胞因子表達過多、糖基化末端產物產生過多、凝血機制異常等諸多因素有關，進一步研究DN的發(fā)病機理將有重要的指導意義。

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