抗高血壓新藥第三代β受體阻滯劑奈必洛爾

萬(wàn)元春

高血壓是一種長(zhǎng)期慢性病,其可以引發(fā)全身細(xì)小動(dòng)脈在初期發(fā)生痙攣而在后期發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而引起心肌梗死、腦卒中及腎衰竭等重要器官的病損，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示,我國(guó)成人高血壓患病率為18.8% ,全國(guó)有高血壓患者約1.6億[1]，而全世界的高血壓患者多于十億。雖然全世界都在為高血壓的防治不懈努力，但效果仍舊不能令人滿意，即使是在美國(guó)，也只有34%的病人血壓得到較好的控制[2]。作為傳統(tǒng)的抗高血壓藥物-β受體阻滯劑，由于其對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活、降低交感神經(jīng)張力、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活等作用，在幫助病人達(dá)到理想血壓以及阻止心血管疾病的發(fā)生方面著實(shí)有效[3]。

但是，Carlberg et al與Lindholm et al等將β受體阻滯劑與安慰劑或其他抗高血壓藥物比較后發(fā)現(xiàn)，盡管β受體阻滯劑降低了病人的血壓，但在長(zhǎng)期降低心血管事件的發(fā)生率上并無(wú)作用[4-5]。根據(jù)同期其他類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，2006年6月28日英國(guó)臨床優(yōu)化研究所(NICE)、英國(guó)國(guó)家慢性病協(xié)作中心以及英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)(BHS)聯(lián)合公布了2006年更新版的《成人高血壓管理指南》，將β受體阻滯劑從一線降壓藥物中撤出。值得注意的是，作為一大類藥物，β受體阻滯劑有高度變異的藥理學(xué)特性。目前這類藥物已經(jīng)發(fā)展為四類：非選擇性β1、β2受體阻滯劑(如普萘洛爾)，選擇性β1受體阻滯劑(如美托洛爾)，具有α1受體阻滯特性的β1受體阻滯劑(如卡維地洛)，有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑(如吲哚洛爾)。這些藥物的不同藥理特性使得β受體阻滯劑在臨床上有不同的效應(yīng)。奈必洛爾是新型的第三代β受體阻滯劑，其獨(dú)特的藥理學(xué)特性使得β受體阻滯劑在臨床上的應(yīng)用再次充滿希望。

1 藥物作用機(jī)制

奈必洛爾是左旋和右旋異構(gòu)體的混合物，右旋異構(gòu)體有強(qiáng)大的β1受體阻滯作用，左旋異構(gòu)體具有內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管擴(kuò)張作用。體外研究表明,奈必洛爾的β受體阻滯作用主要來(lái)自右旋體,但其他作用依賴于左旋體和右旋體的共同存在。臨床上應(yīng)用的是左旋體和右旋體的混合體,二者比例大致相同[6]。高度親脂使它易于穿過(guò)細(xì)胞膜,高度選擇β1受體使它阻滯β1受體的強(qiáng)度為β2受體的290倍，而比索洛爾為26倍,阿替洛爾為15倍,普奈洛爾為119倍[7]。高度β1受體選擇性保證了奈必洛爾具備除上述β受體阻滯劑以外獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：通過(guò)增強(qiáng)NO的釋放選擇性拮抗β1受體進(jìn)而使血管舒張，不影響β2受體，不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，對(duì)胰島素敏感性無(wú)影響，內(nèi)在擬交感活性保證了不產(chǎn)生負(fù)性應(yīng)力作用[8]。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

口服奈必洛爾后，可以很快被機(jī)體吸收,首次通過(guò)肝臟也是受細(xì)胞色素P450(CYP)2D6酶作用,并產(chǎn)生含有羥基的代謝產(chǎn)物,具有β受體阻滯作用，其絕對(duì)生物利用度達(dá)到12%[9]。本品口服后吸收快，0.5～2h達(dá)到血漿高峰濃度,原形藥物的平均半衰期為10h[10]。蛋白結(jié)合率為98%，48%經(jīng)腸道排泄，38%經(jīng)腎臟排泄,食物不影響其吸收。

奈必洛爾是親水性化合物，其代謝分為快代謝和慢代謝2種形式。對(duì)于快代謝的高血壓患者，口服本品5mg后，Cmax為1.48ng/L，其活性部分加上相應(yīng)的羥化代謝物的血藥峰值分別為7.3和13.1μg/L。重復(fù)給藥可增加Cmax及D-和L-對(duì)映體各自的代謝產(chǎn)物[11]。一般而言,本品達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要24h，活性物質(zhì)代謝則需幾天。肥胖多脂對(duì)本品的原形藥物總分布容積和總機(jī)體清除率沒(méi)有影響。腎病患者本品及其羥化代謝產(chǎn)物的血藥濃度均升高。

3 藥物相互作用

奈必洛爾的代謝是通過(guò)CYP2D6進(jìn)行的，因此，凡是可以抑制CYP2D6的藥物均可以增加奈必洛爾的血漿水平，這包括胺碘酮，COX-2抑制劑塞來(lái)考昔，苯海拉明，阿霉素，依他普倫，美沙酮，噻氯匹定等。當(dāng)奈必洛爾與CYP2D6的抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)服用時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)格控制和觀察并及時(shí)調(diào)整藥物劑量[12]。

4 臨床高血壓研究

4.1 藥物劑量 患者服用本品5mg,qd即可很好地維持24h降壓作用。兒童或嚴(yán)重肝功能不全患者尚無(wú)推薦劑量，對(duì)于老年和腎功能不全者,則建議從2.5mg,qd開(kāi)始用，必要時(shí)逐步增加劑量。研究表明,本品可長(zhǎng)期使用,連續(xù)用3年仍能維持降壓療效,不會(huì)因藥物耐受性而引起療效降低[13]。

4.2 降壓效果 奈必洛爾廣泛應(yīng)用于輕中度高血壓患者。早期的雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示每天5mg的劑量可以顯著地降低血壓，而且奈必洛爾的服用并不影響患者的生活質(zhì)量。為了驗(yàn)證報(bào)告的奈必洛爾的有效率和安全性是否均一，Cleophas等進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)范圍的隨訪研究。在研究中，有6356位輕中度高血壓患者連續(xù)服用奈必洛爾6周后，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率極低。奈必洛爾的單一療法與輔助療法效果相當(dāng)，患者的血壓顯著降低[14]。同時(shí)奈必洛爾對(duì)于臨床單純收縮期高血壓也是很有效的。

Cleophas等曾經(jīng)研究過(guò)奈必洛爾的長(zhǎng)期效應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)奈必洛爾應(yīng)用6周后血壓降低的更多，并有較高的有效率。與之前的其他單一療法相比，患者可以更好的耐受奈必洛爾，而且可以更加健康的降低血壓[15]。Fallois和Faulhaber在6周的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾可以同時(shí)降低收縮壓和舒張壓。與第一代β受體阻滯劑不同的是，患者的膽固醇、甘油三酯和血糖含量均有顯著的降低[16]。

4.3 與其他β受體阻滯劑比較 與其他β受體阻滯劑相比,奈必洛爾具有相似的降壓作用，不同的是,它能改善左室功能,具有額外的擴(kuò)血管和降低血管阻力的作用。奈必洛爾的舒張功能也表明了其在心衰治療中的潛在價(jià)值。Martijn等的臨床研究表明,本品5mg,qd和阿替洛爾50mg,qd應(yīng)用4～24周后均使靜息時(shí)舒張壓明顯降低，某些接受阿替洛爾或依那普利治療的患者出現(xiàn)陽(yáng)痿或性功能減退，而奈必洛爾則未見(jiàn)類似現(xiàn)象[17]。

4.4 與其他降壓藥比較 與其他類的降壓藥相比，病人對(duì)奈必洛爾有更好的耐受性。在雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，5mg的奈必洛爾比20mg的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利三個(gè)月后的降壓效果更明顯，有效率更高。研究表明，本品降壓效果比利尿劑強(qiáng),與氨氯地平作用相似，與硝苯地平降壓作用相同。Van Bortel等對(duì)奈必洛爾和氯沙坦進(jìn)行了雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照研究，以觀察二者的降壓效果和對(duì)患者生活質(zhì)量的改善情況?；颊呙刻焯幰?mg的奈必洛爾或者50mg的氯沙坦，12周后，盡管奈必洛爾更加顯著地降低了舒張壓，但兩組患者的收縮壓和生活質(zhì)量指數(shù)均沒(méi)有區(qū)別[18]。

5 藥物安全性

奈必洛爾的安全性很好。臨床試驗(yàn)報(bào)告的輕中度高血壓患者，應(yīng)用奈必洛爾后不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相似[19]。奈必洛爾對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)無(wú)影響，心率減慢較其他β受體阻滯劑較少，運(yùn)動(dòng)后心率也減少的不那么明顯，因此,對(duì)病人運(yùn)動(dòng)能力影響較少[20]。

本品不良反應(yīng)較少,在932例不良反應(yīng)分析中,發(fā)生頻率＞1%的有頭痛、眩暈、乏力、感覺(jué)異常、便秘、腹瀉；發(fā)生頻率在0.5%～1%的有消化不良、心動(dòng)過(guò)緩、抑郁；發(fā)生頻率＜0.5%的有惡心、視力障礙、腹脹；無(wú)幻覺(jué)、雷納綜合征、精神病、干燥綜合征、四肢發(fā)涼[21]。這些不良反應(yīng)常是一過(guò)性的，很少因此而停藥。該藥不引起體位性低血壓，很少誘發(fā)心力衰竭或引起嚴(yán)重緩慢性心律失常。

6 結(jié)語(yǔ)

作為第三代β受體阻滯劑，奈必洛爾是一種安全性良好的有效降壓藥。臨床研究顯示，在降低動(dòng)脈血壓方面，奈必洛爾與其他β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和鈣拮抗劑效應(yīng)相同。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，且反應(yīng)比較緩和，病人一般可以耐受。奈必洛爾也可以降低高血壓患者心衰的發(fā)病率和死亡率。除了抗高血壓的藥理作用外，奈必洛爾還有獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)作用，該藥可以增加NO的生物利用度，改善血管內(nèi)皮功能，從而降低動(dòng)脈血管的硬化。奈必洛爾的這些效應(yīng)可以幫助減少心血管事件的發(fā)生率。

值得強(qiáng)調(diào)的是，由于奈必洛爾獨(dú)特的藥理學(xué)特性，理論上也可以用于不能耐受傳統(tǒng)β受體阻滯劑的患者(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)。但作為抗高血壓新型藥物，要想確定其長(zhǎng)期的確切的臨床效應(yīng)還需要更多的臨床研究。

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