嬰幼兒血管瘤增殖、退化機(jī)制的研究進(jìn)展

劉國林

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，發(fā)病率在5%～10%左右，好發(fā)于頭面部。血管瘤發(fā)病率存在明顯的性別差異，女多于男，比例約為3∶1。在早產(chǎn)兒中，低出生體重是血管瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素，體重每減少500g，患血管瘤的風(fēng)險(xiǎn)可增加40%[1]。嬰幼兒血管瘤具有獨(dú)特的生命周期，基本分為兩個(gè)階段，包括增殖期和退化期。出生后2周到4周被患兒家長發(fā)現(xiàn)，4周～1年內(nèi)快速生長，1年后開始消退，80%患者在7～12歲左右就基本或完全消退。目前，血管瘤的增殖及退化演變機(jī)制仍不完全清楚。近年來，研究表明，許多因子參與了血管瘤增殖及退化過程。

1 與嬰幼兒血管瘤增殖有關(guān)的因子

1.1 雌二醇(E2)

雌激素主要由卵巢分泌，睪丸及腎上腺也能分泌少量，其與靶細(xì)胞受體結(jié)合后可促進(jìn)細(xì)胞DNA、RNA和蛋白合成，刺激細(xì)胞分裂增殖。研究表明[2]，正常外周血清、血管畸形外周血清與血管瘤外周血清三者間E2表達(dá)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并依次增加。血管瘤E2表達(dá)明顯高于其他二者；而血管畸形E2表達(dá)與正常兒童有差別，但相差不大。雌激素作為一種促有絲分裂原，能與胞核內(nèi)的雌激素受體(ER)結(jié)合，發(fā)生構(gòu)象改變，作用于轉(zhuǎn)錄輔助因子，導(dǎo)致特異性基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，促進(jìn)細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，刺激細(xì)胞分裂增殖。血管瘤中的E2在多種生長因子(VEGF、MMP、bFGF等)的參與下，通過與ER結(jié)合，可促進(jìn)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。

1.2 VEGF

VEGF是一種糖基化分泌性多肽因子，分子量約48KD，VEGF mRNA不同剪接，形成6種VEGF變異體，分別含有121、145、165、183、189、206個(gè)氨基酸殘基，以二硫鍵連接成同源二聚體，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增生，誘導(dǎo)血管形成等作用，是廣泛存在的內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長因子，它對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有極強(qiáng)的促有絲分裂作用。王康敏等[3]通過免疫組化技術(shù)觀察VEGF的表達(dá)，在增生期血管瘤中均為陽性，且著色較強(qiáng)，而在消退期血管瘤中明顯降低，從而表明VEGF在血管瘤的形成過程中起著重要作用。

1.3 bFGF

bFGF是一種多肽生長因子，與肝素有很強(qiáng)的親和力，它能誘導(dǎo)中胚層的分化，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，誘導(dǎo)或促進(jìn)毛細(xì)血管形成，增加膠原酶及纖維蛋白酶原激活劑的產(chǎn)生、釋放，后者是組織增生的關(guān)鍵產(chǎn)物。研究[3]發(fā)現(xiàn)bFGF在增生期血管瘤均為“2+”～“3+”，而在消退期逐漸降低，表明bFGF參與了血管瘤增生、消退的發(fā)展過程，提示bFGF在嬰幼兒血管瘤發(fā)生發(fā)展的演變過程中起著重要作用。

1.4 端粒體逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)

TERT是細(xì)胞內(nèi)依賴RICA的DNA聚合酶，在細(xì)胞分裂過程中，為端粒末端不斷合成DNA，使細(xì)胞能夠持續(xù)分裂。其常在腫瘤細(xì)胞、生殖細(xì)胞及干細(xì)胞等具有強(qiáng)大分裂能力的細(xì)胞中呈高度表達(dá)，而該酶在成熟體細(xì)胞中很少表達(dá)。在增生期血管瘤中的TERT表達(dá)均明顯高于消退期血管瘤、血管畸形和正常皮膚組織[4]。

1.5 缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)

血管瘤增殖期血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)明顯增高的HIF-1α表達(dá)，而消退期的表達(dá)則明顯降低；再將血管瘤與血管畸形和正常皮膚比較，后兩者HIF-lα表達(dá)較血管瘤中有明顯差異(低表達(dá))[5]。這說明血管瘤內(nèi)可能存在著缺氧微環(huán)境，誘導(dǎo)HIF-1α產(chǎn)生，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞活躍增殖，尤其是在增生期。而血管畸形和正常皮膚中HIF-1α僅低表達(dá)，可能是在這些組織中并不存在缺氧現(xiàn)象，不存在誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管形成的作用。

1.6 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)

李勁松等[6]利用免疫組織化學(xué)染色檢測血管瘤和血管畸形組織中iNOS蛋白的表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)血管瘤組織中iNOS的陽性表達(dá)率均顯著高于血管畸形，說明血管瘤與血管畸形除了在組織細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞增殖能力等不同外，在病理生理方面還存在有差異，因?yàn)閕NOS是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，在靜息的細(xì)胞極低表達(dá)或缺乏，而在病理狀態(tài)下可以過度表達(dá)，可能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成。雖然增生期的iNOS蛋白陽性率比消退期高，但兩期比較卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于在消退期血管瘤組織中所含消退期改變的成分多少不等而造成的，若所含消退期的成分多，則iNOS蛋白的陽性率也低；相反，若所含消退期的成分少，則iNOS蛋白的陽性率也高。

2 與嬰幼兒血管瘤退化有關(guān)的因子

2.1 Fas/FasL

Fas為非特異性抗原分子，在人體組織和細(xì)胞中都可表達(dá)或經(jīng)激活誘導(dǎo)表達(dá)，在胸腺、肝臟、心臟、腎臟、卵巢、子宮、皮膚以及激活的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞、造血系統(tǒng)細(xì)胞中廣泛存在。許多自身免疫性疾病、病毒感染和腫瘤發(fā)生都和Fas系統(tǒng)的異常相關(guān)。細(xì)胞Fas表達(dá)增加，使得細(xì)胞凋亡率增加。研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒血管瘤組織中Fas和FasL表達(dá)增加，尤其是在增殖晚期和消退早期的血管瘤組織中，F(xiàn)as和FasL表達(dá)最顯著。Fas和FasL是一對(duì)和死亡受體通路相關(guān)的細(xì)胞膜表面分子，F(xiàn)as和FasL在血管瘤組織中表達(dá)的增加，提示血管瘤的消退可能與Fas和FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)。研究顯示Fas在Jurkat細(xì)胞中表達(dá)量很高[7]，正常人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞Fas表達(dá)量很低，通過某種因子(如IFN-γ)刺激后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞Fas表達(dá)量可明顯增加[8]，廖洪躍等[9]采用Jurkat細(xì)胞中的Fas表達(dá)量作陽性對(duì)照，正常人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞Fas表達(dá)量作陰性對(duì)照，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，培養(yǎng)的血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞Fas(+)細(xì)胞數(shù)量達(dá)(90.97±2.36)%。與陽性對(duì)照細(xì)胞Fas表達(dá)量接近，顯著高于陰性對(duì)照細(xì)胞Fas表達(dá)量，血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)Fas蛋白，提示血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可能與Fas/FasL相關(guān)。

2.2 Rb及P21

Rb和P21抗原在小兒血管瘤增生期少量表達(dá)，在退化早期的血管瘤組織中陽性表達(dá)最強(qiáng)，陽性細(xì)胞率也最高，在血管畸形組織中僅有少量表達(dá)。Rb的表達(dá)在血管瘤各期中基本一致。在增生期血管瘤組織中PCNA抗原呈強(qiáng)陽性表達(dá)，而Rb及P21不表達(dá)或呈弱陽性表達(dá)，腫瘤組織內(nèi)僅見少量凋亡細(xì)胞，退化期PCNA陽性表達(dá)率明顯降低，Rb及P21的陽性表達(dá)率呈明顯增高，血管瘤組織內(nèi)可見大量的凋亡細(xì)胞[10]。Rb和P21表達(dá)和激活與血管瘤的退化有密切關(guān)系，其機(jī)制可能與Rb/P2l參與血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和增殖的調(diào)控與介導(dǎo)有關(guān)。

2.3 C-myc

C-myc蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，既具有轉(zhuǎn)錄功能又能抑制轉(zhuǎn)錄，對(duì)細(xì)胞有雙重作用，既促進(jìn)增殖，又誘導(dǎo)凋亡，C-myc是細(xì)胞中對(duì)血清和生長因子作出迅速反映的早期應(yīng)答基因。當(dāng)環(huán)境中有足夠的生長因子存在時(shí)，myc蛋白與Eax形成雜合二聚體，調(diào)控ODC促進(jìn)細(xì)胞生長。因此只要環(huán)境中有足夠的生長因子存在，C-myc表達(dá)，細(xì)胞仍呈增殖狀態(tài)。只有生長因子缺乏細(xì)胞不能增殖時(shí)，過度表達(dá)的C-myc可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究[3]發(fā)現(xiàn)在增生期血管瘤雖有C-myc表達(dá)，但是由于VEGF、bFGF的高表達(dá)，細(xì)胞仍處于高增殖狀態(tài)，血管瘤生長。消退期C-myc表達(dá)水平增高，而VEGF、bFGF顯著降低或缺乏，細(xì)胞則以凋亡為主，提示由于細(xì)胞因子的表達(dá)水平不同，C-myc的作用不同。

2.4 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT1)

GLUT1是嬰幼兒的一種特異性標(biāo)記物。GLUT1是一種單糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，正常情況下在血液組織(腦、視網(wǎng)膜、胎盤、神經(jīng)內(nèi)膜)屏障的微血管內(nèi)皮上有表達(dá)，而不在皮膚上表達(dá)。在增生早期，較多血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)GLUT1；增生中期，絕大部分微血管內(nèi)皮細(xì)胞和散在分布的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)GLUT1；增生晚期，GLUT1表達(dá)迅速減弱；消退期血管瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)GLUT1。所有海綿狀靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形、毛細(xì)血管畸形、正常皮膚軟組織中的小動(dòng)靜脈和微血管均不表達(dá)GLUT1。提示GLUT1是血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)展過程中的一種表型，而不是其固有特征，GLUT1表達(dá)是血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞適應(yīng)代謝需要而產(chǎn)生的[11]。

2.5 p16

抑癌基因p16的表達(dá)產(chǎn)物(MTSI)是細(xì)胞周期素依耐性激酶(CDK4)的抑制蛋白，而CDK4是增殖周期從G1～S期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，p16蛋白正是特異地與CDK4結(jié)合，使之失活，從而抑制細(xì)胞的過度分裂，成為細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控關(guān)鍵因子。p16基因缺失、突變、或過度甲基化等異常使細(xì)胞無節(jié)制的分裂增殖，失去控制，成為腫瘤發(fā)生的主要因素。p16蛋白在血管瘤消退期明顯高于增生期，而在血管畸形組織中不表達(dá)，提示p16對(duì)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞有調(diào)控作用。在血管瘤形成的早期，由于bFGF、VEGF等血管形成因子起主要作用，引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖[12]，p16蛋白表達(dá)的缺失，又失去了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用，使血管瘤迅速生長。而在消退期p16的存在，抑制了內(nèi)皮細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)化，使內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖受到抑制，血管瘤消退。提示p16與血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增生抑制有關(guān)，而與血管畸形無關(guān)[13]。

2.6 TRAIL

TRAIL又稱Apo-2L，與FasL(Apo-1L)具有較高同源性。TRAIL有兩類受體：死亡受體(DR)和“誘騙”受體(DcR)，TRAIL與靶細(xì)胞膜上的特異性死亡受體結(jié)合，通過其下游的受體結(jié)合分子向細(xì)胞內(nèi)傳遞死亡信號(hào)，最后通過Casepase引發(fā)細(xì)胞凋亡[14]。人體大多數(shù)正常組織細(xì)胞、外周淋巴細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞都可表達(dá)TRAIL。Robert等在體外用TRAIL處理多種腫瘤細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞都可以發(fā)生凋亡，證明TRAIL可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。黃鶯等[13]證實(shí)TRAIL在血管畸形中全部為陰性，與血管瘤中的表達(dá)存在顯著性差異，在血管瘤消退期的表達(dá)明顯高于增生期，表明TRAIL在血管瘤消退中起重要作用，可能血管瘤消退與TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.7 糖皮質(zhì)激素受體(GR)

在血管瘤增殖期，內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍，血管內(nèi)皮生長因子的蛋白質(zhì)及mRNA表達(dá)明顯增加悶，糖皮質(zhì)激素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖有抑制作用[15]。體外實(shí)驗(yàn)表明糖皮質(zhì)激素能非常明顯地抑制血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究也表明體外糖皮質(zhì)激素可能是通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制其增殖而促進(jìn)血管瘤的消退?，F(xiàn)已知道，糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)效應(yīng)需通過GR介導(dǎo)，即激素和GR結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，與靶基因中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，最終引起各種生物學(xué)效應(yīng)。GR主要存在于增殖期血管瘤組織中，全部病例均表達(dá)為陽性或強(qiáng)陽性，而消退期血管瘤組織中雖然也存在GR，但其表達(dá)多為弱陽性。這就提示，在血管瘤的分期中血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍者對(duì)糖皮質(zhì)激素更敏感，治療效果會(huì)更好。

2.8 Caspase-3基因

Caspase-3是Caspase家族中最重要的成員，大多數(shù)觸發(fā)細(xì)胞凋亡的因素，最終均需要通過Caspase-3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，是凋亡執(zhí)行過程中的重要使者[16]，同時(shí)又是Fas介導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的核心蛋白酶[17]。抑制Caspase-3酶活性或拮抗Caspase-3功能可使細(xì)胞凋亡受抑，說明Caspase-3對(duì)細(xì)胞凋亡是必需的[18]，錢江等[19]采用原位雜交法檢測血管瘤及正常皮膚組織Caspase-3mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在血管瘤的增生期，Caspase-3多為胞質(zhì)表達(dá)，進(jìn)入血管瘤的退化期，Caspase-3主要是胞核表達(dá)，退化期血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞Caspase-3表達(dá)水平高于增生期，而在正常皮膚組織中全部為陰性，表明Caspase-3在血管瘤發(fā)生發(fā)展中可能有一定的作用。Caspase-3通過執(zhí)行內(nèi)皮細(xì)胞凋亡功能而參與血管瘤的退化過程。

2.9 survivin基因

survivin基因作用于各種凋亡通路末端效應(yīng)分子，是抑制細(xì)胞凋亡的重要成分，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子之一。有資料顯示[20]survivin能抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂，并可能參與血管形成。Caspase-3mRNA表達(dá)和survivin蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，說明體內(nèi)Caspase-3和survivin相互影響，相互拮抗。這些可能是促使血管瘤從增生走向消退的原因之一。survivin是抑制凋亡的蛋白，部分通過抑制或阻止細(xì)胞內(nèi)的Caspase-3的活化起抑制凋亡的作用。Caspase-3是凋亡途徑中的關(guān)鍵效應(yīng)分子，激活的Caspase-3能使許多與細(xì)胞結(jié)構(gòu)和細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白或激酶失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。研究顯示survivin的表達(dá)與Caspase-3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)survivin可通過抑制Caspase-3的表達(dá)起作用。

血管瘤增殖過程存在一個(gè)低氧氣，高雌激素環(huán)境，缺氧環(huán)境導(dǎo)致上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α，在多種生長因子(VEGF、bFGF等)的參與下，通過與ER結(jié)合，可促進(jìn)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。在消退過程，糖皮質(zhì)激素抑制血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，多種因子誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促使血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞消退。

嬰幼兒血管瘤雖然是良性腫瘤并且大部分能自然消退，但病程難以預(yù)測，消極的等待觀察將對(duì)患兒家屬產(chǎn)生極大的心理壓力。對(duì)于生長快速且在重要組織器官周圍的血管瘤，能否提前干預(yù)其生長，如何干預(yù)才能減少功能障礙和并發(fā)癥的發(fā)生，可否應(yīng)用抑制血管瘤增殖的因子或誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的因子，促使血管瘤早期消退，尚需進(jìn)一步研究。

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