Th17細(xì)胞及其分化調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

滕素玲,鄭世民

(東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院,黑龍江哈爾濱 150030)

Th17細(xì)胞及其分化調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

滕素玲,鄭世民*

(東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院,黑龍江哈爾濱 150030)

輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17,Th17)是2005年發(fā)現(xiàn)的能夠分泌白細(xì)胞介素17的CD4+T細(xì)胞,其與Th1、Th2、Tregs共同構(gòu)成CD4+T細(xì)胞的4個(gè)亞群。該細(xì)胞的分化受多種細(xì)胞因子和信號(hào)分子精細(xì)而復(fù)雜地調(diào)控。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、IL-6 、IL-23和RORγ t在 Th17細(xì)胞的分化形成過(guò)程中起著積極的促進(jìn)作用,而Socs3和Ets-1則抑制它的分化。論文對(duì)Th17細(xì)胞及其分化調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

Th17細(xì)胞;白細(xì)胞介素-17;分化調(diào)控

*通訊作者

從激活的 T細(xì)胞雜交瘤中克隆出小鼠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-8(CT LA-8)的cDNA序列,并將其相關(guān)蛋白命名為白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)以來(lái),IL-17基因相繼在人、雞、鴨、豬、牛、馬等動(dòng)物中克隆成功,并對(duì)其生物學(xué)功能進(jìn)行了廣泛研究,直到2005年產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞才被認(rèn)識(shí)到是一種獨(dú)特的CD4+T細(xì)胞亞群。

1 Th17細(xì)胞概述

Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)起源于對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(experimental autoimmune encephalitis,EAE)和膠原性關(guān)節(jié)炎(collagen induced arthritis,CIA)的研究。長(zhǎng)期以來(lái),人們將CD4+T細(xì)胞分為Th1、Th2效應(yīng)細(xì)胞和 Tregs調(diào)節(jié)細(xì)胞,并認(rèn)為EAE和CIA是由IL-12誘導(dǎo)的Th1類細(xì)胞介導(dǎo)。然而,隨著IL-12家族新成員IL-23的發(fā)現(xiàn),Th1導(dǎo)致EAE和CIA的觀點(diǎn)受到質(zhì)疑。IL-12是由P40和P35兩種亞基組成的異源二聚體;而IL-23由P40和P19兩種亞基組成,IL-23與IL-12共用P40亞基。Cua D J等[1]研究發(fā)現(xiàn),缺乏P19亞基(只缺乏IL-23)或P40亞基(IL-23和IL-12同時(shí)缺乏)小鼠對(duì)EAE和CIA具有低抗性,而僅缺乏P35亞基(只缺乏IL-12)小鼠對(duì)EAE和CIA依然易感,提示在器官特異性自體免疫性疾病中起關(guān)鍵作用的是IL-23而非IL-12。隨后,Langrish C L等[2]研究證實(shí),IL-23誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-17可導(dǎo)致嚴(yán)重的EAE。在EAE小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可呈現(xiàn)大量產(chǎn)生IL-17的CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn),將此類細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給正常小鼠可誘發(fā)嚴(yán)重的EAE,但輸入Th1細(xì)胞未見(jiàn)上述效應(yīng)[3]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),IL-17+T細(xì)胞與 Th1、Th2、Tregs細(xì)胞分化之間存在相互頡頏,IL-17+T細(xì)胞分化需要封閉促進(jìn) Th1和 Th2分化的因素。因此,研究者認(rèn)為,機(jī)體存在一種新的CD4+T細(xì)胞亞群,其具有IL-23依賴性產(chǎn)生IL-17,隨即提出了Th17細(xì)胞的概念[4]。

Th17細(xì)胞主要通過(guò)分泌的細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-22、IL-26 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等發(fā)揮生物學(xué)作用,其中最主要的效應(yīng)因子是IL-17,該細(xì)胞因子家族包括IL-17(A～F)6個(gè)成員。研究最多的是IL-17A,該細(xì)胞因子是一種促炎癥性細(xì)胞因子,除激活的記憶性CD4+T細(xì)胞表達(dá)IL-17A外,單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、酸性粒細(xì)胞、γ δ T細(xì)胞、自然殺傷 T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞也表達(dá)IL-17A,但除CD4+T細(xì)胞,尚未發(fā)現(xiàn)上述其他細(xì)胞能釋放可溶性的IL-17A。chIL-17A(chicken IL-17A)與哺乳動(dòng)物 IL-17A有37%～46%的氨基酸同源性[5]。Northern blot分析表明,IL-17A在REV感染的雞淋巴細(xì)胞系(CU205)和ConA刺激脾淋巴細(xì)胞中表達(dá),不在其他雞的細(xì)胞系或正常組織中表達(dá),COS7細(xì)胞表達(dá)IL-17A的上清液,能誘導(dǎo)雞胚成纖維細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生,這提示IL-17A在禽免疫中具有功能性角色[6]。

Th17細(xì)胞分泌IL-17發(fā)揮效應(yīng)是通過(guò)其IL-17R來(lái)實(shí)現(xiàn)的,有研究發(fā)現(xiàn)IL-17RA與其配體結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變形成配體復(fù)合物,是IL-17發(fā)揮作用的主要功能受體[7]。另一種IL-17超家族成員IL-17RC與IL-17介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。IL-17誘導(dǎo)的靶基因有 IL-1β、Toll樣受體配體和 Toll IL-1受體樣信號(hào)域SEF IR。IL-17信號(hào)途徑必須有TNF受體相關(guān)因子6(T RAF6)參與,而 TRAF6和SET IR域銜接蛋白Act1需要核因子(NF)-κ B活化,說(shuō)明IL-17信號(hào)途徑是依賴 NF-κ B的[8]。此外,CCEAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP),特別是 C/EBPβ和C/EBPδ對(duì)靶基因表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用,IL-17可明顯增強(qiáng)C/EBP的活性,但機(jī)制未明。IL-17RA與靶基因SEF IR中間環(huán)節(jié)不依賴Toll IL-1受體銜接蛋白,但 Toll IL-1受體需要NF-κ B、絲裂原活化蛋白激酶的活化及高水平的C/EBPβ、C/EBPδ[9]。

在感染或炎癥早期,IL-17A通過(guò)有效介導(dǎo)中性粒細(xì)胞參與前炎癥反應(yīng)。IL-17A不但可誘導(dǎo)IL-6、急性期反應(yīng)蛋白(APP)、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和前列腺素E2(PGE2)等表達(dá),而且其與TNF-α有協(xié)同作用,放大或加強(qiáng)致炎效應(yīng)。IL-17A還可增加堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte grow th factor,HGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),從而促進(jìn)血管生成。

2 Th17細(xì)胞的分化調(diào)控

初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后,在不同條件下可分化成不同亞型的T細(xì)胞,發(fā)揮不同的功能,如CD4+T細(xì)胞在IL-12和IFN-γ誘導(dǎo)下分化為Th1細(xì)胞,分泌IFN-γ,參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答;在IL-4誘導(dǎo)下分化為Th2細(xì)胞,分泌IL-4、IL-5、IL-13,參與體液免疫反應(yīng);在 TGF-β單獨(dú)誘導(dǎo)下分化為Tregs細(xì)胞,分泌 TGF-β,參與免疫調(diào)節(jié);在TGF-β和IL-6共同誘導(dǎo)下分化為Th17細(xì)胞,分泌IL-17,參與炎癥和自身免疫性疾病。Th1、Th2和Tregs的發(fā)育和分化分別受轉(zhuǎn)錄因子 T-bet、GATA3和Forkhead家族蛋白3(Forkhead box protein 3,Foxp3)等的特異性調(diào)控。最近研究發(fā)現(xiàn),孤核受體 γ t(orphan nuclear receptor gamma t,RORγ t)控制T h17細(xì)胞分化[10]。

2.1 細(xì)胞因子對(duì)Th17細(xì)胞分化的調(diào)控

Th17細(xì)胞分化主要由誘導(dǎo)、擴(kuò)增和穩(wěn)定3個(gè)階段構(gòu)成:首先是誘導(dǎo)階段,由 TGF-β和IL-6啟動(dòng)。TGF-β能通過(guò)細(xì)胞膜上的TGF-t3RI/TGF-BRII活化下游分子smad2/3/4;IL-6能通過(guò)細(xì)胞膜上受體gp130/II-6Ra活化下游分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)。初始 T細(xì)胞在炎性因子 TGF-β和IL-6的作用下分化成 Th17細(xì)胞。Louten J等[11]認(rèn)為TGF-β和IL-6雖然可促進(jìn)Th17細(xì)胞的生成,使其產(chǎn)生IL-17和IL-10,結(jié)果卻抑制了Th17細(xì)胞介導(dǎo)的病理效應(yīng),其可能原因是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10抑制由IL-17引起的炎癥和組織損傷。在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中,IL-10在限制Th17細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥中發(fā)揮了重要作用。Heo Y J等[12]研究發(fā)現(xiàn),人自身免疫性疾病時(shí),IL-10抑制IL-17和RORγ t的表達(dá),促進(jìn) Foxp3的表達(dá),表明 IL-10在自身免疫性疾病的治療中可能發(fā)揮重要作用。IL-6同時(shí)上調(diào)IL-21的表達(dá)。有研究證實(shí),在IL-6缺失時(shí),IL-21可與 TGF-β一同誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化,提示IL-21或許能夠取代IL-6誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化[13]。其次是擴(kuò)增階段,由IL-21介導(dǎo)。后者在Th17細(xì)胞分化中發(fā)揮正反饋?zhàn)饔?。Wei L等[14]研究發(fā)現(xiàn),IL-21以STAT3依賴形式由 Th17細(xì)胞自分泌,STAT3能直接結(jié)合分泌型IL-21的啟動(dòng)子,誘導(dǎo) Th17細(xì)胞再產(chǎn)生 IL-21,形成 STAT3-Th17-IL-21為循環(huán)的IL-21自分泌環(huán)。最后是穩(wěn)定階段,由 IL-23 維持。TGF-β、IL-6、IL-21和 IL-23可上調(diào)Th17細(xì)胞表面IL-23R的表達(dá)。初始CD4+T細(xì)胞表面不表達(dá)IL-23R,故IL-23不能成為Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)因素。IL-23與其受體結(jié)合后通過(guò)激活JAK-STAT信號(hào)途徑,引起Jak2、Tyk2磷酸化,進(jìn)而促進(jìn) STAT1 、STAT3、STAT4 和 STAT5磷酸化。其中,STAT3是IL-23重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,當(dāng)STAT3缺陷時(shí),IL-23則失去誘導(dǎo)IL-17的作用。IL-23可介導(dǎo)STAT3的磷酸化,使STAT3激活,從而促進(jìn)IL-17的分泌但不產(chǎn)生IL-10,此時(shí)Th17細(xì)胞具有強(qiáng)致病潛能。表明IL-23在介導(dǎo)效應(yīng)性Th17細(xì)胞致病性過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Burgler S等[15]研究表明,人類Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)階段是由IL-1β聯(lián)合IL-6和IL-23控制,而 TGF-β不是必需的,但也有報(bào)道[16],人類Th17細(xì)胞的分化需要低劑量的TGF-β。人Th17細(xì)胞的分化條件與鼠類不同,兩類Th17細(xì)胞在感染性、自身免疫性疾病中所發(fā)揮的作用是否相同,尚待進(jìn)一步研究。

2.2 信號(hào)分子對(duì)Th17細(xì)胞分化的調(diào)控

Nishihara M 等[17]研究發(fā)現(xiàn),IL-6可直接作用于T細(xì)胞,通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)gp130的酪氨酸殘基誘導(dǎo)STAT3的激活并促進(jìn)T h17細(xì)胞發(fā)育。如果缺乏gp130-STAT3途徑,則不能促進(jìn) Th17細(xì)胞的分化,由此可見(jiàn),IL-6-gp130-STAT3途徑對(duì)Th17細(xì)胞的分化是必需的。阻斷IL-6-gp130-STAT3可成為控制Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的自身免疫疾病的有效措施。STAT3可誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄激活因子 RORγ t的表達(dá),STAT3缺乏則使RORγ t表達(dá)受損,而 T細(xì)胞中Foxp3表達(dá)增加。新近發(fā)現(xiàn)[18],Tregs細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3通過(guò)直接與RORγ t結(jié)合而抑制 RORγ t介導(dǎo)的 IL-17mRNA轉(zhuǎn)錄,從而影響Th17細(xì)胞的功能。相反,STAT3功能亢進(jìn)時(shí)RORγ t表達(dá)增加,抑制 Foxp3表達(dá),進(jìn)而抑制CD4+T細(xì)胞向 Tregs分化,促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖[19]。

RORγ t屬于核激素受體超家族成員。鼠RORγ t基因位于3號(hào)染色體的Rorc位點(diǎn)。RORγ t在分化成熟的Th17細(xì)胞中高表達(dá),其通過(guò)啟動(dòng)染色體重塑機(jī)制,使其他因子與IL-17啟動(dòng)子結(jié)合,從而誘導(dǎo)編碼IL-17A和IL-17F基因的表達(dá)。RORα為另一個(gè)Th17細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,其可通過(guò)誘導(dǎo)IL-17A和IL-17F基因中的保守非編碼序列2(conserved noncoding sequence 2,CNS2)促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。RORα單獨(dú)缺失對(duì)IL-17產(chǎn)生的影響極其微弱,但 RORγ t和 RORα聯(lián)合缺乏可完全消除IL-17的表達(dá),從而大大降低EAE等自身免疫性疾病的發(fā)生[20]。RORγ t和RORα可能以共表達(dá)方式誘導(dǎo)未致敏T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化。此外,芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AHR)以配體依賴方式聯(lián)合RORγ t促進(jìn) Th17細(xì)胞的分化;干擾素調(diào)節(jié)因子-4(interferon regulatory factor 4,IRF-4)和Runx1與TCR相互作用上調(diào)RORγ t表達(dá),直接誘導(dǎo)IL-17的轉(zhuǎn)錄。

研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子信號(hào)蛋白抑制因子3(suppressor of cytokine signaling proteins 3,Socs3)可通過(guò)影響STAT3的磷酸化,負(fù)向調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化。Socs3是細(xì)胞因子依賴性的STAT3磷酸化的重要調(diào)控因子。Chen Z等[21]在對(duì)缺乏Socs3的T細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn),Socs3缺乏時(shí),IL-23依賴性的STAT3酪氨酸磷酸化水平得到明顯增強(qiáng),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),缺乏Socs3情況下,IL-6、IL-21、IL-23等與Th17細(xì)胞正調(diào)節(jié)有關(guān)的細(xì)胞因子作用明顯增強(qiáng)。因此,Socs3的作用機(jī)制可能是限制STAT3的磷酸化過(guò)程,抑制STAT3與IL-17A/F啟動(dòng)子的結(jié)合,從而抑制Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。Moisan J等[22]的研究表明,Ets-1是T h17細(xì)胞分化的一個(gè)負(fù)向調(diào)節(jié)因子;Ets-1缺陷的T h細(xì)胞比野生型細(xì)胞分化更多的Th17細(xì)胞,其原因是由于Ets-1缺陷,使 IL-2低表達(dá),從而對(duì) Th17細(xì)胞分化的抑制作用減弱,下游STAT5磷酸化途徑缺失。Bozza S等[23]認(rèn)為,TollIL-1R8(TIR8)在IL-1信號(hào)依賴的致炎性Th17細(xì)胞反應(yīng)的活化中也起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

3 展望

Th17細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn),彌補(bǔ)了Th1/Th2介導(dǎo)效應(yīng)機(jī)制的不足,豐富了細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答調(diào)控機(jī)制。對(duì)Th17細(xì)胞分化及調(diào)控機(jī)制的深入研究有助于加深對(duì)自身免疫疾病的認(rèn)識(shí),而這種細(xì)胞亞類也有潛在成為炎癥疾病治療的新靶標(biāo),并為新型免疫抑制藥物的研發(fā)提供新思路。另外,人類Th1細(xì)胞與Th17細(xì)胞在發(fā)育上的相關(guān)性還有待確定,經(jīng)典的Th1細(xì)胞途徑能否對(duì)Th17細(xì)胞亞群的病理活化起到抑制作用還有待進(jìn)一步探討。

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Progress on Th17 Cell and Regulative Mechanism for Its Differentiation

TENG Su-ling,ZHENG Shi-min

(College of Veterinary Medicine,Northeast Agricultural University,Harbin,Heilongjiang,150030,China)

T help 17(Th17)cell,which was first found in 2005 and is characterized by the release of interleukin(IL)-17,constitutes four subtypes of CD4+T cells together with Th1,Th2 and regulatory T(Tregs)cells.Th17 cell differentiation is regulated by a variety of cytokines and signaling molecules.TGF-β,IL-6,IL-23 and RORγ t play an important role in promoting Th17 cell's differentiation,while Socs3 and Ets-1 inbitit the process.In this paper,research advances in Th17 cell and regulative mechanism for its differentiation were summarized.

Th17 cell;interleukin-17;differentiation and regulation

S852.4

A

1007-5038(2010)09-0089-04

2010-03-11

黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(C200841);黑龍江省教育廳項(xiàng)目(11511031)

滕素玲(1983-),女,山東德州人,碩士研究生,主要從事畜禽免疫病理研究。