雞Toll樣受體研究進展*

甘珊珊,何秀苗*,韋 平

(1.廣西民族大學(xué),廣西南寧 530006;2.廣西大學(xué),廣西南寧 530004)

雞Toll樣受體研究進展*

甘珊珊1,何秀苗1*,韋 平2

(1.廣西民族大學(xué),廣西南寧 530006;2.廣西大學(xué),廣西南寧 530004)

Toll樣受體(TLRs)是一類典型的模式識別受體(PRR),是先天性免疫系統(tǒng)中的細胞跨膜受體以及病原模式識別(PAMP)受體之一。在雞體中發(fā)現(xiàn)的TLRs(chTLRs)已經(jīng)超過10種,其在進化中趨于保守,能識別保守的微生物成分。TLRs對病原相關(guān)分子模式的識別不僅在先天性免疫中有重要作用,還能夠有效地啟動獲得性免疫。論文對部分 TLRs在雞體中的分布及參與激活獲得性免疫途徑的研究進行綜述。

雞;Toll樣受體;先天性免疫;獲得性免疫

*通訊作者

Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是近年來發(fā)現(xiàn)的先天性免疫跨膜受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體,是病原模式識別(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)受體之一。在雞體中發(fā)現(xiàn)的TLRs(chTLRs)分子已超過10種。TLRs分布于雞的不同器官、組織和細胞;由于參與不同的免疫應(yīng)答,不同的TLR在雞體中的表達豐度(abundance)也不相同。TLRs分子在病原識別中具有重要作用,每一種TLR能夠識別不同病原體所攜帶的特異分子配體。在雞體中已發(fā)現(xiàn) TLR1(包括兩個亞型分別為chTLR1t1和chTLR1t2)、TLR6及 TLR10有相同的識別功能,主要識別革蘭陽性細菌的脂蛋白和肽聚糖;TLR2(包括兩個亞型分別為 chTLR2t1和chTLR2t2)、及 TLR4主要識別病毒的蛋白成分;TLR5主要通過細菌的鞭毛而識別細菌病原體;TLR3、TLR7、TLR8及TLR9主要識別病毒的核酸成分;TLR15及TLR21主要參與雞的某些疾病的預(yù)防。chTLRs與哺乳動物的TLRs系統(tǒng)既有聯(lián)系又有區(qū)別,是一種適應(yīng)周圍環(huán)境不斷變化和進化的結(jié)果。通過TLRs,機體能夠識別病原相關(guān)分子模式并刺激細胞因子生成,上調(diào)吞噬細胞中共刺激分子的表達,活化T細胞,在先天性免疫與獲得性免疫之間建立一個緊密相連的橋梁。因此,它是保護機體健康的重要衛(wèi)士。本文將對chTLRs結(jié)構(gòu)和功能及其疾病發(fā)生及免疫等方面的研究進展做一概述。

1 TLR的結(jié)構(gòu)及功能

TLR由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)三部分組成。胞外區(qū)為富含亮氨酸重復(fù)序列(1eucine rich repeats,LRR)的結(jié)構(gòu)域,其特征是亮氨酸間隔分布于幾個固定位點,此結(jié)構(gòu)的LRR有利于促進蛋白質(zhì)間的相互黏附,因而被認為可用來識別病原微生物或其他產(chǎn)物,激活胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。研究顯示,存在于不同物種的多種含LRR的蛋白都參與宿主對病原體的防御反應(yīng);胞內(nèi)區(qū)由 Toll同源結(jié)構(gòu)域(toll homoly domain,TH domain)和分子羧基端長短不同的短尾肽組成,該序列與白細胞介素1(intedeukin-1,IL-1)受體胞內(nèi)區(qū)的保守序列有高度同源性,于是又將T H結(jié)構(gòu)域稱為 Toll/IL-1R(TIR)同源區(qū),它是Toll樣蛋白向下游進行信號傳導(dǎo)的核心元件,這一區(qū)域關(guān)鍵位點的突變或序列缺失將阻斷信號向下傳遞。TLR一旦被PAMPs激活,即可觸發(fā)細胞信號級聯(lián),最終激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的信號途徑從而激活細胞,啟動一系列免疫炎癥反應(yīng),以清除入侵的病原微生物。這些效應(yīng)包括產(chǎn)生多種能擴大免疫炎癥反應(yīng)、增強殺菌作用的細胞因子如IL-1、IL-6、IL-12、IL-8、TNF-Q 及 IFN-7等。越來越多的證據(jù)表明,激活的 TLRs也為建立特異性免疫提供了條件。

2 雞TLRs的研究

2.1 TLR1

Iqbal M等[1]通過RT-PCR的方法對雞的七種TLRs的mRNA在組織及不同細胞類型的細胞中的相對含量進行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn),TLR1在雞的大多數(shù)組織中都有表達,在雞的脾臟和肝臟中表達水平最高。其他受體分別在不同組織、細胞類型中有不同程度的表達。研究為更好的解釋雞的不同受體在參與不同病原體入侵時的免疫誘導(dǎo)機制提供了分子依據(jù)。

Lu Y等[2]對感染產(chǎn)氣莢膜梭菌的白肉雞Toll樣受體基因的表達進行研究。結(jié)果表明,TLR2家族成員對產(chǎn)氣莢膜梭菌的應(yīng)答最為明顯,其中TLR2二型(chTLR2t2)和 TLR1一型(chTLRt1)的基因表達與脾臟組織中信號接頭分子 MyD88、T RAF6以及 TRIF密切相關(guān)。說明了chTLR1和chTLR2參與了感染產(chǎn)氣莢膜梭菌的雞在時間及空間上的動態(tài)先天性免疫過程。

2.2 TLR2

TLR2多在髓源性細胞上表達,即分布于除T、B和自然殺傷細胞(NK)外的免疫細胞,主要表達于包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等宿主第一線防御相關(guān)的細胞,尤其在脾臟和外周血白細胞中有較高水平的表達。TLR2涉及各種不同病原成分的識別,包括病原體的脂蛋白(BLP)、革蘭陽性菌的脂磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)、分支桿菌的阿拉伯甘露聚糖脂(LAM)、真菌的酵母聚糖以及螺旋體的糖脂類等。TLR2被配體激活后,通過非依賴MyD88的信號通路傳導(dǎo)信號。

Iqbal M等[1]研究表明,chTLR2的翻譯表達較別的受體有所限制,其主要表達在一些非免疫器官和細胞中。如chTLR2-1沒有chTLR2-2表達得廣泛,前者僅僅在脾臟、盲腸及肝臟組織中有中豐度的表達,而在大多數(shù)細胞如異性白細胞和 T細胞系表達受限[3]。chTLR2-2在B細胞和部分CD8+T細胞中表達水平較高。同一受體在不同細胞中表達程度不同可能與細胞的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)以及來源等因素有關(guān),為進一步研究TLR2參與雞的特定病原分子識別提供理論依據(jù)。

Higuchi M 等[4]研究了chTLR2和chTLR1亞族對細菌的BLP和PGN的聯(lián)合識別作用。他們克隆了chTLR1和chTLR2基因,序列分析后發(fā)現(xiàn)chTLR1和chTLR2各自分別編碼2種氨基酸,即chTLR1t1和 chTLR1t2、chTLR2t1和 chTLR2t2,將它們轉(zhuǎn)染人胚腎細胞HEK293后檢測核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κ B)的產(chǎn)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn) chTLR2t1和chTLR1t2協(xié)同對PGN發(fā)出免疫應(yīng)答,聯(lián)合chTLR2t1和chTLR1t2能夠有效的識別BLP,接著巨噬細胞可以激活脂蛋白 2 ku(Malp-2),而chTLR2t1和chTLR1t1聯(lián)合卻無法識別Malp-2,并且單獨的任何一種受體均無法識別Malp-2,也就無法激活NF-κ B。這說明受體之間的相互聯(lián)合作用在免疫應(yīng)答方面發(fā)揮重要作用。這也提示其他受體之間的聯(lián)合和排斥作用對免疫應(yīng)答的影響有待進一步研究。

2.3 TLR3

TLR3普遍表達于心、腦、肺、肌肉、胎盤和胰臟組織中。此外,TLR3的定位和調(diào)節(jié)不僅在不同類型的組織中不同,在不同細胞中也是不同的。Iqbal M等[1]研究發(fā)現(xiàn),chTLR3在雞腎細胞(CKC)和雞胚成纖維細胞(CEF)中表達水平最高。由于chTLR3介導(dǎo)病毒的免疫反應(yīng),因此,推測chTLR3會在富含CD8α、TCR1、CD8+等細胞因子的巨噬細胞、淋巴細胞、脾臟B和T細胞系有較廣泛的表達。但用RT-PCR卻不能從富含CD8α和TCR1細胞因子的外周血單核巨噬細胞中檢測到chTLR3的mRNA。

TLR3主要專一性識別雙鏈RNA(dsRNA),通過依賴MyD88的信號通路及不依賴MyD88的信號通路,誘導(dǎo) NF-κ B的轉(zhuǎn)位以及 IFN1和 IFN2的表達,促發(fā)前炎癥因子及輔助刺激分子的釋放,調(diào)節(jié)機體細胞非特異性的防御反應(yīng)。許多病毒在感染細胞后,在其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄的過程中就啟動了dsRNA的合成,感染病毒的瀕死細胞會釋放dsRNA,dsRNA作為一種PAMP,能夠特異性的被TLR3識別,引起宿主細胞的抗病毒應(yīng)答,這些dsRNA就會成為感染狀況的預(yù)警指標。此外,TLR3還能夠提高對抗病毒感染有重要作用的IFNβ的產(chǎn)生量。因此,TLR3對闡明病毒感染機制有著重要的意義。

施蕾[5]通過熒光RT-PCR技術(shù)研究了雞胚成纖維細胞(CEF)中 TLR3在雞傳染性法氏囊病病毒(IBDV)感染過程中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEF被病毒感染后,chTLR3基因轉(zhuǎn)錄水平上升明顯高于正常細胞。在另外一個試驗中,設(shè)計針對chTLR3的干擾RNA(siRNA)轉(zhuǎn)染CEF細胞,然后感染病毒并測定成熟病毒顆粒釋放情況。結(jié)果顯示,經(jīng)轉(zhuǎn)染siRNA后又被病毒感染的細胞的 TLR3基因表達水平低于直接用病毒感染的細胞而高于正常的細胞;同時TLR3基因沉默以后,細胞病毒滴度低于直接感染病毒的細胞滴度。這表明TLR3基因的沉默可影響IBDV的復(fù)制及成熟病毒的釋放,從翻譯水平上證實了chTLR3在IBDV的感染中起重要的作用。這為進一步研究感染IBDV的雞如何啟動TLR3信號傳導(dǎo)機制使之參與到免疫調(diào)節(jié)提供參考,最終為尋找新型的抵抗IBDV感染方法提供了新的科學(xué)思路。

Adam J等[6]通過給雞注射poly(I:C)和dsRNA類似物均能夠引發(fā)類似于哺乳動物體內(nèi)的一型IFN增加,從而激發(fā)chTLR3的上調(diào)。并且還通過使用干擾RNA介導(dǎo)基因沉默的試驗表明,被poly(I:C)刺激后的雞體對IFNβ的表達均涉及到TLR3的信號傳導(dǎo),進一步證明了TLR3在參與poly(I:C)激發(fā)的免疫應(yīng)答中的重要作用。此外,chTLR3的作用還可以在被H5N1禽流感病毒感染雞體內(nèi)TLR3和IFNβ表達增加這個例子中得到證實。因此,chTLR3在抵抗雞的病毒感染方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。

2.4 TLR4

TLR4分子主要表達于單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、多形核細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及NK細胞等表面。Iqbal M等[1]的研究發(fā)現(xiàn),其mRNA主要在富含巨噬細胞的組織中表達水平較高。TLR4主要對革蘭陰性菌的脂多糖(LPS)、BLP、LTA及一些真菌、病毒等病原體的識別,其信號傳導(dǎo)機制基本相同。

TLR4對LPS的識別及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]主要包括:MyD88通過C-端的TIR區(qū)域與TLR4胞內(nèi)的TIR區(qū)域結(jié)合,作為接頭蛋白招募受體相關(guān)激酶(IRAK);IRAK結(jié)合泛素連接酶6(TRAF6)并活化轉(zhuǎn)化生長因子β激酶1(TAK1);TAK1引發(fā)核因子κ B(NF-κ B)激酶(NIK)的活化,接著激活核因子抑制蛋白(Iκ B)酶復(fù)合物,形成活化的Iκ B激酶(IKK)復(fù)合體即IKKα IKKβ,作用于Iκ B使之泛素化而降解。此外,TRAF6還可以結(jié)合Toll途徑的進化保守信號轉(zhuǎn)接蛋白(ECSIT),激活絲裂原活化蛋白(MAP)途徑,從而活化NF-κ B和激活蛋白(AP)1;然后激活細胞因子例如IL-1、IL-6和IL-8等基因轉(zhuǎn)錄,并促進B7家族成員表達,進而通過抗原遞呈細胞(APC)活化T淋巴細胞,啟動獲得性免疫[8]。

Ozoe A等[9]給母雞靜脈及產(chǎn)道注射LPS后,通過半定量RT-PCR檢測雞輸卵管中chTLRs的表達模式及產(chǎn)道中chTLR4的變化情況,通過免疫組化檢測細胞中chTLR4表達蛋白的數(shù)量。結(jié)果顯示,六種類型的 TLRs即 TLR1、-2、-3、-4、-5 和-7 在雞的輸卵管中均有表達;TLR4主要定位于黏膜表面的上皮細胞以及基質(zhì)間的表皮細胞;相對于輸卵管,在產(chǎn)道中每一種chTLR均有較高水平的表達。靜脈注射LPS提高了TLR4的表達量且增加了在產(chǎn)道中TLR4-免疫陽性細胞的數(shù)量。此外,產(chǎn)道黏膜細胞中白細胞數(shù)量增多,相應(yīng)的TLR4表達增強。因此,母雞中的TLR4在識別微生物以刺激宿主的先天性免疫信號的級聯(lián)放大具有重要的作用。

沙門菌主要危害幼年雞,以腹瀉和脫水為主要癥狀從而導(dǎo)致雞的死亡,這給家禽業(yè)帶來巨大的損失。Leveque G等[10]研究了chTLR4等位基因的多樣性與雞對沙門菌的易感性之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)chTLR4與人的TLR4(hTLR4)蛋白有64%的同源性,而與TLRs別的家族成員有41%的同源性。通過Northern blot分析表明,chTLR4在腦、胸腺、腎臟、大腸、肌肉、肺、心臟和脾臟等表達水平相當(dāng)。并且發(fā)現(xiàn)雞的染色體中含有沙門菌易感基因,而chTLR4等位基因的多樣性與雞對沙門菌的抗性之間有重要的相關(guān)性。這為制定預(yù)防雞的沙門菌感染提供重要策略和思路。

2.5 TLR5

Iqbal M等[1]發(fā)現(xiàn),chTLR5的mRNA在雞的腎細胞(CKC)和CEF中有較高水平表達,但在巨噬細胞中表達量低于別的細胞亞群,而在顆粒白細胞中表達水平較高。

Keestra A M等[11]成功克隆chTLR5基因并將其表達于HeLa細胞中,然后用腸炎沙門菌感染細胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn),細胞通過識別鞭毛而激活NF-κ B的表達。通過鼠腸炎沙門菌鞭毛的單氨基酸突變的研究證實,所突變的氨基酸位點對于chTLR5特異性識別腸炎沙門菌具有關(guān)鍵作用。進一步說明了細菌中單氨基酸的替換可以改變 TLR5的種屬特異性,而這個變化可能引起宿主對相關(guān)感染易感性的改變。

2.6 TLR7

Iqbal M等[1]研究發(fā)現(xiàn),chTLR7主要表達于B細胞、T細胞亞群以及樹突細胞亞群,并且在中性粒細胞和酸性粒細胞中也有微弱的表達。TLR7主要識別單鏈 RNA(ssRNA),包括富含鳥嘌呤的單鏈RNA及人工合成的類似鳥嘌呤復(fù)合物。人工合成未修飾的RNA較天然RNA能夠更有效地激活TLR7,而 TLR7的翻譯后修飾能影響RNA與TLR7的作用。如線粒體 RNA或核糖體蛋白(snRNP)相關(guān)RNAs由于被選擇性修飾或翻譯后修飾水平較低,因此能較有效地激活 TLR7。除此之外,研究發(fā)現(xiàn) RNA病毒需要脫去外殼或與內(nèi)涵體發(fā)生融合后才能被TLR7識別。

弓莉等[12]通過給雛雞口服不同劑量的IBDV弱毒疫苗,然后于不同時間采集脾和腔上囊組織,分離淋巴細胞并用半定量 RT-PCR法檢測 chTLR7基因動態(tài)表達。結(jié)果顯示,弱毒疫苗接種后chTLR7的轉(zhuǎn)錄明顯上調(diào)并在一定時間達到峰值,隨時間增加又會恢復(fù)接種前的水平。因此,推斷chTLR7可能參與了IBDV感染早期的天然免疫過程。

2.7 TLR9

TLR9是典型的Toll樣受體家族成員,主要存在于樹突狀細胞(dendritic cell,DC)、B細胞和巨噬細胞表面。TLR9自然識別的配體是細菌DNA中含有非甲基化CpG的序列。CpG是以非甲基化胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸為核心的回文序列,該序列在脊椎動物基因組出現(xiàn)的頻率低于在原核生物和病毒基因組的出現(xiàn)頻率,并且CpG多發(fā)生甲基化。脊椎動物免疫系統(tǒng)正是通過識別CpG特征結(jié)構(gòu)來識別微生物DNA并產(chǎn)生針對抗原的保護性免疫反應(yīng)。而CpG DNA對天然免疫細胞的影響又可誘導(dǎo)B、T淋巴細胞的活化增殖,使之釋放IL-12、IL-6并分泌IgM;同時也可活化單核或巨噬細胞、NK細胞并促使IFN的產(chǎn)生。

Kristie A等[13]用TLR7和TLR9的配體刺激雞脾細胞可以引發(fā)炎癥細胞因子的釋放,并促進淋巴細胞增殖。這為開發(fā)治療禽類疾病的藥物提供潛在的實用價值和策略支持。

2.8 雞的其他TLR

雞TLR1-10基因與哺乳動物 TLRs基因具有同源性,而目前在雞中發(fā)現(xiàn)有兩例TLRs具有種屬特異性,它們在識別雞的相關(guān)疾病方面有重要作用。Jessica R等[14]用雞的易感沙門菌淋巴細胞(A)和抗沙門氏菌淋巴細胞(B)來檢驗chTLR15的mRNA轉(zhuǎn)錄水平之差異,可以初步推測chTLR15與易感染雞品系的關(guān)系。Farnell M B等[15]將分離到的新生雞的外周血異嗜白細胞用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制物作用,再用腸炎沙門菌的 LPS及金黃色葡萄球菌的LTA刺激,并對外周血顆粒白細胞的氧化性增加進行定量檢測。結(jié)果顯示,前期處理對雞的外周血顆粒白細胞的氧化性增加有不同程度的削弱作用。顯然這與兩種刺激劑的信號傳導(dǎo)途徑的不同有關(guān)。Brownlie R等[16]發(fā)現(xiàn)了 chTLR21和哺乳動物的TLR9在識別未甲基化的寡聚核苷酸(ODN)有功能上的同源性,即在識別作為危險信號的小分子DNA從而引發(fā)先天性免疫和獲得性免疫應(yīng)答中具有重要的作用。

3 chTLRs的進化研究

chTLRs的相關(guān)研究還包括進化方面的研究,Temperley N D等[17]對雞的TLRs家族在進化過程中基因增加或減少進行了相關(guān)的研究,并證實chTLRs與哺乳動物TLRs以及脊椎動物TLRs的區(qū)別,提示不同物種 TLRs的改變是不斷適應(yīng)環(huán)境的進化結(jié)果。同時,Yilmaz A等[18]對chTLRs的結(jié)構(gòu)及進化意義進行研究發(fā)現(xiàn),雞的TLRs有相同的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)。并且通過動植物的分析表明,已經(jīng)被鑒定的雞的 TLRs基因(TLR1、-2、-3 、-5、-7)與哺乳動物的具有同源性。編碼雞TLRs的富含亮氨酸的重復(fù)序列在達爾文的選擇進化中有重要的作用。

4 前景展望

綜上所述,chTLRs在免疫細胞、器官及組織中有較高水平表達。chTLRs是識別相關(guān)病原體參與天然免疫反應(yīng)的重要受體。同時,它還在天然免疫和獲得性免疫之間發(fā)揮橋梁作用。這為研究雞乃至禽類相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù),最終為制定出合理的免疫干擾策略提供重要指導(dǎo),也為開發(fā)新的疫苗提供新的思路。但是,chTLRs之間的協(xié)同及抑制機制尚不清楚。因此,chTLRs在免疫中的多重作用有待進一步研究。此外,TLRs在雞的重要傳染病的預(yù)防和治療方面的實際應(yīng)用目前還不夠成熟。鑒于TLRs在免疫學(xué)、分子生物學(xué)以及臨床醫(yī)學(xué)研究中的重要作用,chTLRs研究及其應(yīng)用的前景將會十分廣闊。

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Progress on Chicken Toll-like Receptor

GAN Shan-shan1,HE Xiu-miao1,WEI Ping2

(1.Guangxi University f or Nationalities,Nanning,Guangxi,530006,China;
2.Guangxi University,Nanning,Guangxi,530005,China)

The Toll-like receptors(TLRs)of cell surface molecules represents a major kind of pattern-recognition receptors(PRR),which is one kind of the receptors of cell-transmembrane and pathogen-associated molecular patterns(PAMP)in the innate immune system.Up to now,more than ten TLRs expressed in chickens were found.One of the major evolutionary strategies of innate immunity is to recognize a few highly conserved microbial components with several conserved TLRs.The interaction of PAMPs with TLRs play a key role not only in the initiating immediate innate immune responses to prevent spread of infection,but also in the potentiating and direction of the later responses of acquired immunity.Update researches on the distribution of the TLRs in chickens and their role in the immunity were reviewed in the article.

chicken;Toll-like receptor;innate immunity;acquired immunity

S852.4

A

1007-5038(2010)09-0076-05

2010-01-20

國家自然科學(xué)基金(30860206);廣西青年科學(xué)基金(桂科青0991014);廣西自然科學(xué)基金(桂科自0728058)

甘珊珊(1985-),女,新疆烏魯木齊人,碩士研究生,主要從事動物分子病毒學(xué)研究。