重視藥物不良反應(yīng) 促進(jìn)合理用藥

付利

藥物的兩重性決定藥物猶如一把雙刃劍，不但是防治疾病的重要武器，同時(shí)應(yīng)用不當(dāng)還能引起一些與治療目的無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)，甚至還會(huì)引起危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，這就要求我們臨床醫(yī)師對(duì)藥物有全面的了解，在診斷明確的基礎(chǔ)上對(duì)癥下藥，不但要熟悉藥物的藥理藥性，更應(yīng)掌握藥物間的相互作用，配伍變化，充分考慮藥物作用的各種因素，趨利避害，制定合理的用藥方案。下面筆者通過(guò)臨床觀察，歸納總結(jié)一些臨床常見(jiàn)而又易被忽視的配伍禁忌、不良反應(yīng)以及臨床癥狀、發(fā)生機(jī)理、預(yù)防措施等，以期能夠引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的重視，醫(yī)、藥、護(hù)密切配合，避免不合理的配伍，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，更好、更安全的應(yīng)用藥物，發(fā)揮藥物最大的療效。促進(jìn)合理用藥。

β內(nèi)酰胺類藥物是臨床必不可少的一大類抗生素，使用的同時(shí)如服用含有乙醇的飲料，甚至有些外用都可能會(huì)引起雙硫侖樣癥狀，表現(xiàn)為面部潮紅、大汗、惡心嘔吐、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)速等癥狀。此類藥物有頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢哌酮等。作用機(jī)制：帶有硫甲四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素可以影響乙醛脫氫酶的活性，抑制乙醇毒性代謝物乙醛的生物轉(zhuǎn)化?？墒墙鼇?lái)有些報(bào)道稱一些沒(méi)有硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢類抗生素如頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢塞肟、頭孢他啶、頭孢氨卞等亦可引起雙硫侖樣反應(yīng)，確切的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

類抗菌藥物如呋喃唑酮，呋喃妥因等也可抑制乙醛脫氫酶，升高血液5-羥色胺濃度還可抑制單胺氧化酶而使體內(nèi)單胺類濃度升高，從而出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉頭暈、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外硝基咪唑類如甲硝唑、替硝唑，也有類似的雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生。

磺酰尿類降糖藥：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、妥拉磺脲、醋酸己脲可降低患者對(duì)乙醇的耐受性從而引起腹痛、惡心、嘔吐、頭痛及面色潮紅等雙硫侖樣反應(yīng)。應(yīng)用此類藥物也應(yīng)加以注意。

預(yù)防措施：加強(qiáng)宣傳，提高醫(yī)護(hù)人員和患者對(duì)藥源性雙硫侖樣反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，如使用上述藥物，則在用藥期間及停藥一星期之內(nèi)不得飲酒，口服或注射含酒精的藥物如藿香正氣口服液、酊劑、氫化可的松注射液、氯霉素注射液等，也不得使用酒精擦浴降溫，同時(shí)建議醫(yī)師在開(kāi)類似處方時(shí)一定要囑咐病人不喝含乙醇類的飲料、食物及藥物。在靜點(diǎn)觀察室醒目的地方張貼一些溫馨小提示也能起到一定的預(yù)防作用。

氨基糖苷類藥物所致的一些耳毒癥狀，可因并用抗組胺藥而被掩蓋。患者自覺(jué)癥狀減輕，但耳毒性不良反應(yīng)并未減輕，反而貽誤病情，造成嚴(yán)重后果。應(yīng)避免聯(lián)合使用。

臨床患者往往多病纏于一身，尤其是糖尿病患者，并發(fā)癥尤其多，選藥一定要權(quán)衡利弊，糖尿病患者尤其有低血糖發(fā)作傾向的病人，血糖降低，出現(xiàn)心悸、面色潮紅、出汗等低血糖癥狀，并應(yīng)用β受體阻滯劑普奈落爾時(shí)，該藥有減少肝糖原分解，收縮血管等作用，普奈落爾的應(yīng)用可以掩蓋低血糖癥狀，不僅不能幫助恢復(fù)血糖，還會(huì)延遲低血糖的恢復(fù)，使低血糖更加嚴(yán)重。建議對(duì)待糖尿病患者醫(yī)師一定要慎重選藥，應(yīng)不選用β受體阻滯劑，避免顧此失彼，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

卡托普利與阿司匹林常常同時(shí)應(yīng)用，由于阿司匹林可以干擾擴(kuò)血管作用的前列腺素的釋放，兩藥同時(shí)應(yīng)用可以使卡托普利的抗高血壓作用降低。建議聯(lián)用時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓，必要時(shí)停用阿司匹林。

Vit6與地塞米松磷酸鈉存在配伍禁忌：維生素B6注射液(濃度5%，pH為2.5～4.0)，與地塞米松磷酸鈉注射液(濃度為5mg/ml，pH為7.0～8.0)在同一容器中混合可產(chǎn)生混濁或沉淀。VitB6為水溶性物質(zhì)制成的鹽，其本身不受pH變化而析出，但可導(dǎo)致水不溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽，如地塞米松磷酸鹽等產(chǎn)生沉淀。因而兩種藥物呈現(xiàn)配伍禁忌。維生素B6注射液說(shuō)明書(shū)注明：糖皮質(zhì)激素可拮抗維生素B6或增強(qiáng)維生素B6經(jīng)腎排泄，甚至可引起貧血或周圍神經(jīng)炎。

地塞米松磷酸鈉注射液與酚磺乙胺(止血敏)存在配伍禁忌：酚磺乙胺(止血敏)注射液(濃度為125mg/ml，pH為3.5～6.5)與地塞米松磷酸鈉注射液(濃度為5mg/ml，pH為7.0～8.0)混合后，溶液呈現(xiàn)配伍禁忌。

低分子右旋糖酐與復(fù)方丹參注射液不宜同瓶輸注：低分子右旋糖酐與丹參合用臨床顯示可提高對(duì)急性心肌梗塞的療效，但近年來(lái)ADR監(jiān)測(cè)顯示：復(fù)方丹參注射液與右旋糖酐配伍用藥可出現(xiàn)過(guò)敏性休克致死、心跳停止、高熱、寒戰(zhàn)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因?yàn)橛倚囚麨檠萘繑U(kuò)充劑，具有輕度抗凝作用，而丹參具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心等作用，可使組織細(xì)胞和肥大細(xì)胞增加，二者合用,組織中細(xì)胞外液的水分子進(jìn)入血管內(nèi)，肥大細(xì)胞釋放組胺、5- 羥色胺等化學(xué)遞質(zhì)，可使平滑肌痙攣血管通透性增加，易誘發(fā)ADR。

臨床醫(yī)師在選擇溶媒上具有很大的隨意性，甚至一概選擇0.9%氯化鈉以為這樣就萬(wàn)無(wú)一失，其實(shí)應(yīng)科學(xué)的選擇溶媒，葡萄糖注射液pH3.2～5.5，葡萄糖氯化鈉注射液pH3.2～5.5，0.9%氯化鈉pH4.5～7.0，復(fù)方氯化鈉注射液pH4.5～7.5，且含有鈣離子，復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液pH3.6～6.5，含有Ca離子，乳酸鈉林格注射液pH6.0～7.5，含有鈣離子，滅菌注射用水pH5.0～7.0。

依達(dá)拉奉(易達(dá)生)與5%葡萄糖注射液等各種含有糖分的輸液混合時(shí)，可使依達(dá)拉奉的濃度降低，因而原則上必須用生理鹽水稀釋。

地塞米松磷酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉(米樂(lè)松)加入5%葡萄糖注射液應(yīng)謹(jǐn)慎使用。因同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和葡萄糖容易誘發(fā)高血糖。如必須使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖變化。

復(fù)方丹參注射液主要成分為水溶性鄰苯二羥基類化合物和脂溶性丹參酮與0.9%氯化鈉注射液配伍后，某些有效成份，微量雜質(zhì)的溶解度變小，或發(fā)生聚合形成微粒析出結(jié)晶，建議用5%葡萄糖稀釋。

清開(kāi)靈注射液與5%葡萄糖注射液混合，清開(kāi)靈的pH要求6.8～7.5，在5%葡萄糖與0.9%氯化鈉中微粒數(shù)差異顯著，在后者中比前者中微粒明顯少，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯要低，建議清開(kāi)靈最好用氯化鈉作為溶媒。

術(shù)油葡萄糖注射液與頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢拉啶配伍后含量下降，溶液可變?yōu)樽厣?，臨床應(yīng)避免合用。

葛根素注射液與三磷酸腺苷、輔酶A、利巴韋林配伍pH值有顯著改變，故不宜配伍應(yīng)用。

刺五加注射液與雙嘧達(dá)莫、維拉帕米注射液配伍后可有沉淀產(chǎn)生。

清開(kāi)靈注射液在pH6.8～7.5時(shí)穩(wěn)定，而在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，在pH5.34時(shí)澄清度下降，如與丁胺卡那霉素、維生素C等酸性藥物配伍時(shí)可立即產(chǎn)生沉淀。

中西藥合用問(wèn)題：六神丸、麝香保心丸、益心丹等中成藥與心律平、奎尼丁同服，可致心跳驟停。麻仁石甘片、止咳定喘膏、防風(fēng)通圣丸等含有麻黃的中成藥與降血壓藥同服，可因麻黃中的有效成分麻黃素的收縮動(dòng)脈血管作用而致血壓升高，會(huì)抵消降壓藥的療效，甚至?xí)哐獕?。中藥桃仁、白果、杏仁與安眠酮、利眠寧、安定等鎮(zhèn)靜催眠藥合用會(huì)抑制呼吸中樞、損害肝臟。烏梅、蒲公英、五味子、山楂等含有機(jī)酸的中藥與磺胺類藥物合用，會(huì)使磺胺藥在尿中結(jié)晶，發(fā)生尿閉、尿血等不良反應(yīng)。含雄黃的中成藥與酶制劑、硫酸鹽、硝酸鹽類西藥(胃蛋白酶、淀粉酶、多酶、菠蘿蛋白酶、硫酸鎂、硫酸亞鐵、硫酸鋅等)合用，可因雄黃中所含的硫化砷會(huì)與某些酶活性中心的必需基因巰基結(jié)合使酶失活，降效或失效，硫化砷被硝酸鹽、硫酸鹽類藥物氧化而使毒性增加。含甘草、鹿茸的中成藥如甘草合劑、鎮(zhèn)咳寧膠囊、鹿胎膏、參茸安神丸等，與降血糖西藥如胰島素、優(yōu)降糖、甲苯磺丁脲、降糖靈等合用，可因甘草、鹿茸中所含有的糖皮質(zhì)激素樣物質(zhì)，能使血糖升高，抵消了降血糖藥物的部分降糖作用，不利于糖尿病的治療。含麻黃的中成藥大活絡(luò)丹、九分散、半夏露沖劑等與單胺氧化酶抑制劑(呋喃唑酮、優(yōu)降寧、悶可樂(lè)、苯乙肼等)及強(qiáng)心苷類的洋地黃、西地蘭和硝苯吡啶等西藥合用，前者可因單胺氧化酶抑制劑口服后抑制單胺氧化酶的活性，而使去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)介質(zhì)不被酶破壞而貯存于神經(jīng)末梢中，而使上述中成藥中麻黃所含的麻黃堿促使被貯存于神經(jīng)末梢中的去甲腎上腺素大量釋放，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致高血壓危象和腦出血，合用的后果可因麻黃堿對(duì)心肌的強(qiáng)大興奮作用，使心率明顯加快，且對(duì)心肌的毒性加大，以致引起心力衰竭。含乙醇的中成藥如國(guó)公酒、藿香正氣水、風(fēng)濕止痛藥酒、人參酒等與苯巴比妥、苯妥英鈉、安乃近及降血糖西藥合用，則因乙醇的藥酶誘導(dǎo)作用，增加對(duì)肝藥酶的活性，使上述西藥在體內(nèi)的代謝加快、半衰期縮短，以致顯著降低療效。

甘草及其制劑與西藥的配伍禁忌：甘草及其制劑含甘草酸，易與堿性較強(qiáng)的生物堿如奎尼丁、麻黃素、利血平等藥物的注射劑產(chǎn)生沉淀，使內(nèi)吸收減少而降低療效。復(fù)方甘草片與阿司匹林的配伍。甘草含甘草酸，在體內(nèi)經(jīng)某些酶的作用可水解成甘草次酸和葡萄糖醛酸。甘草次酸有類似腎上腺皮質(zhì)激素的作用，而阿司匹林對(duì)胃黏膜有刺激作用，可促使消化道潰瘍的發(fā)生率增加，甚至可引起消化道出血，二藥合用可引起出血加劇。復(fù)方甘草片與強(qiáng)心苷類藥物配伍?？梢蚋什萁?jīng)水解后生成的甘草次酸有去氧皮質(zhì)酮樣作用，能“保鈉排鉀”，使體內(nèi)鉀離子減少，導(dǎo)致心臟對(duì)強(qiáng)心苷的敏感而引起中毒。

葡萄柚汁、蘋果汁和橙汁可能損害人體吸收某些藥物的能力，使得有關(guān)藥物的療效大大降低。研究結(jié)果表明，葡萄柚汁、蘋果汁和橙汁會(huì)減弱用于治療心臟病、癌癥、器官移植排斥反應(yīng)和感染等藥物的效果，甚至還可能完全消除它們的治療作用。建議服藥時(shí)別吃葡萄柚，尤其是心絞痛、降血壓、降血脂、抗組織胺等藥，因?yàn)槠咸谚种悬S酮類，會(huì)抑制肝臟藥物的代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)而發(fā)生危險(xiǎn)，因此在服藥前后應(yīng)間隔二小時(shí)再吃葡萄柚，比較安全。另外，葡萄柚為高鉀食物，尿毒癥或洗腎患者不宜多吃，以免加重腎臟的負(fù)擔(dān)。

總之，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物本身的性質(zhì)，不合理用藥，用藥人群的復(fù)雜性，多樣性，種族及遺傳，病理，藥物的配伍變化等方面關(guān)系密切。因此醫(yī)生不僅應(yīng)正確診斷疾病，合理使用藥物，還應(yīng)在使用藥物過(guò)程中密切關(guān)注患者用藥后的各種變化，考慮藥物對(duì)患者用藥后的影響等，在采取積極預(yù)防措施的基礎(chǔ)上及時(shí)發(fā)現(xiàn)診斷和治療藥物不良反應(yīng)，防止同樣的藥物不良反應(yīng)在不同的時(shí)間、地點(diǎn)和患者身上再次發(fā)生。藥師應(yīng)定期深入臨床了解醫(yī)生用藥和處方質(zhì)量情況，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員觀察臨床用藥過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)情況，研究分析發(fā)生因素，并收集信息進(jìn)行整理和報(bào)告給有關(guān)部門，反饋給臨床醫(yī)生。臨床護(hù)士承擔(dān)著給藥操作和監(jiān)護(hù)患者的任務(wù)，是藥物治療的直接實(shí)施者，在對(duì)患者用藥過(guò)程中，護(hù)士應(yīng)細(xì)心觀察患者用藥后出現(xiàn)的各種變化，認(rèn)真聽(tīng)取患者的主訴，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并協(xié)助臨床醫(yī)生處理藥物不良反應(yīng)，善于學(xué)習(xí)總結(jié)，積累經(jīng)驗(yàn)，才能合理的運(yùn)用藥物，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)揮藥物的最大療效，更好的為患者服務(wù)。