帕瑞昔布鈉在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展

黃禮兵綜述,崔蘇揚(yáng)審校

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科,江蘇210029）

帕瑞昔布鈉（parecoxib sodium）是首個(gè)可以靜脈和肌肉注射的選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑,目前剛在中國上市。有研究表明其可減少手術(shù)患者對阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求,在治療術(shù)后疼痛過程中,帕瑞昔布鈉40mg比嗎啡4mg更有效。本文就其藥理作用、臨床應(yīng)用及安全性等綜述如下。

1 藥理機(jī)制

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥（nonsteriodal antiinflammatory drugs，NSAIDs）通過抑制環(huán)氧化酶（COX）,阻斷花生四烯酸（arachidonic acid,AA）轉(zhuǎn)化成為前列腺素（PGs）而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。分子生物學(xué)研究表明,PGs有兩種同工酶,即COX-1和COX-2,且各有其生理功能。COX-1廣泛分布于PGs合成細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,為正常細(xì)胞的組分蛋白。COX-1催化生成的PGs在保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)腎功能、保持血管擴(kuò)張、調(diào)節(jié)血小板聚集和維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面具有重要作用。COX-1在正常情況下保持穩(wěn)定水平,但當(dāng)受到某些激素或生長因子激發(fā)時(shí),其水平可提高2～4倍。COX-2是通過酶誘導(dǎo)方式表達(dá)的,在靜息細(xì)胞中很少,甚至不出現(xiàn)。它主要表達(dá)在炎癥細(xì)胞如組織損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑液纖維細(xì)胞、樹狀細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞中。在炎癥組織中,COX-2可被多種因子誘發(fā)表達(dá),其水平急劇增長達(dá)8～10倍之多,促使炎癥部位前列腺素E1（PGE1）、前列腺素E2（PGE2）、前列環(huán)素（PGI2）的合成增加,加劇了炎癥反應(yīng)和組織損傷。

COX-1和COX-2有相似的生物學(xué)特點(diǎn),但因不同的結(jié)構(gòu)引起兩種同工酶重要的藥理學(xué)差異,NSAIDs對COX-1和COX-2作用的選擇性,可能是其發(fā)揮不同藥理作用和引起不良反應(yīng)的主要原因之一。NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用的大小,可用反映其活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示,即抑制50%酶活性所需的藥物濃度。IC50越高的藥物其抑制酶活性的能力也就越低,兩者比值越小,說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大,不良反應(yīng)較少[1]。帕瑞昔布鈉作為特異性的COX-2抑制劑,其對COX-2的選擇性抑制強(qiáng)度比對COX-1的選擇性抑制作用強(qiáng)2.8萬倍[2]。由于安全性原因NSAIDs類藥物常給予口服給藥,但有時(shí)患者無法吞服,或需要快速起效,如手術(shù)后疼痛患者,則需要注射給藥。目前非選擇性COX抑制劑酮咯酸止痛效果確切,已被定為治療術(shù)后疼痛的標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs類藥物。但因其有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng),并影響腎功能,且抗血小板聚集作用增加了傷口出血的風(fēng)險(xiǎn)。為此,非腸道給藥的選擇性COX-2抑制劑——帕瑞昔布鈉上市。

帕瑞昔布鈉是伐地昔布（valdecoxib）的水溶性非活性前體藥物。帕瑞昔布鈉的活性代謝物是伐地昔布,因此其藥效學(xué)特性與伐地昔布相同。帕瑞昔布鈉靜脈注射后迅速被肝酯酶水解為活性代謝物——戊地昔布,因此其血漿半衰期（t1/2）較短,為0.3～0.7h。帕瑞昔布鈉靜脈注射與肌肉注射相比,血漿中伐地昔布峰濃度（cmax）更高,達(dá)峰時(shí)間（tmax）更短,tmax分別為0.5和1.5h。伐地昔布血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）和cmax與劑量成正比,并與止痛作用起效和持續(xù)時(shí)間相關(guān)[3]。帕瑞昔布鈉進(jìn)一步的代謝途徑以及潛在的藥物相互作用與伐地昔布相同。

2 術(shù)后鎮(zhèn)痛

大量臨床研究表明,帕瑞昔布鈉用于婦科、骨科、普外科等臨床各科術(shù)后鎮(zhèn)痛起到了良好的鎮(zhèn)痛效果。一項(xiàng)對202例行子宮或子宮肌瘤切除術(shù)后中、重度疼痛者的試驗(yàn)表明,隨機(jī)靜注帕瑞昔布鈉20mg（n=39）或者40mg（n=38）,其止痛作用與靜注酮咯酸30mg（n=41）相似,優(yōu)于嗎啡4mg（n=42）組和安慰劑組（n=42）,而不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。腹腔鏡膽囊手術(shù)可能由于本身疼痛較輕,使用帕瑞昔布鈉對術(shù)后疼痛無明顯影響,但帕瑞昔布鈉組術(shù)后要求給予阿片類藥物治療者明顯減少（分別為60%、37%,P=0.053）,術(shù)前給予帕瑞昔布鈉20mg可以明顯減少術(shù)后阿片類藥物用量[5]。Riest等[6]將320例行椎間盤切除手術(shù)患者隨機(jī)分組,同時(shí)接受術(shù)前和術(shù)后帕瑞昔布鈉治療的患者較術(shù)前或術(shù)后單獨(dú)使用者顯示了更好的鎮(zhèn)痛作用,減少嗎啡用量,降低了阿片類藥物的不良反應(yīng)。一項(xiàng)回顧性研究分析了帕瑞昔布鈉和安慰劑用于成人術(shù)后急性疼痛的治療效果,認(rèn)為帕瑞昔布鈉治療術(shù)后疼痛的效果是呈劑量依賴性的,帕瑞昔布鈉組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救治療人數(shù)減少,而且帕瑞昔布鈉40mg較20mg更有效；帕瑞昔布鈉劑量10、20、40mg組患者的補(bǔ)救藥物治療時(shí)間分別為3.1、6.9、10.6h,而安慰劑組為1.5h[7]。Leykin等[8]將 50例經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡行鼻竇手術(shù)患者隨機(jī)分為靜脈注射帕瑞昔布鈉、安慰劑或酮咯酸組,帕瑞昔布鈉組和酮咯酸組VAS曲線下面積（AUCVAS）分別為635（26-1413）和669（28-1901）,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.54）；嗎啡補(bǔ)救用量分別為12mg（48%）和11mg（44%）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Jirarattanaphochai等[9]對120例行后路腰椎手術(shù)患者使用帕瑞昔布鈉進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛,對48h嗎啡用量、疼痛強(qiáng)度、緩解程度和患者滿意度進(jìn)行了記錄,結(jié)果顯示,與安慰劑組比較,帕瑞昔布鈉組48h嗎啡用量減少了39%,靜息疼痛較少了30%；帕瑞昔布鈉組和對照組分別有90%、58%患者疼痛強(qiáng)度緩解率為50%。Viscusi等[10]研究發(fā)現(xiàn)在全髖置換手術(shù)后連續(xù)多天應(yīng)用帕瑞昔布鈉20mg,每日2次,能夠明顯改善患者疼痛評分,而無明顯不良反應(yīng)。

3 超前鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛指在有害刺激作用前就給予鎮(zhèn)痛藥介入,減輕神經(jīng)系統(tǒng)對這些刺激的敏感性,從而減輕疼痛。NSAIDs能抑制COX,從而降低外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（NS）中的PGs。鞘內(nèi)給予PGE2引起劑量依賴性的痛覺過敏,而鞘內(nèi)給予PGE2拮抗劑則減輕痛覺過敏。大鼠鞘內(nèi)給予酮咯酸可抑制甲醛試驗(yàn)的Ⅱ相反應(yīng),即抑制中樞敏感化有關(guān)的痛覺過敏。通過抑制外周COX的活性,減少PGs的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。使用該類藥可以減少手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥介質(zhì)的釋放,減輕神經(jīng)源性水腫,抑制外周敏化,進(jìn)而達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的目的[11]。但關(guān)于帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛的效應(yīng)研究結(jié)果尚不一致。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照的實(shí)驗(yàn)中,Bajaj等[12]比較了在普通外科手術(shù)中的帕瑞昔布鈉術(shù)前和術(shù)后給藥的效果,術(shù)前組在術(shù)畢12h未感覺明顯疼痛,24h評估時(shí)出現(xiàn)中等疼痛（1.05±1.36）分；術(shù)后組經(jīng)歷了明顯的疼痛,持續(xù)到術(shù)后12h。術(shù)前和術(shù)后組患者在術(shù)后12、24h疼痛緩解率分別為100%、55%和70% 、20%,術(shù)前給予帕瑞昔布鈉40mg有助于普通外科手術(shù)患者的超前鎮(zhèn)痛。此外還有多項(xiàng)研究證實(shí)了帕瑞昔布鈉的超前鎮(zhèn)痛作用[13-15]。Valéria等[16]研究了不同時(shí)間給藥對骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛效果的影響,術(shù)前組、術(shù)后組和對照組麻醉后恢復(fù)室內(nèi)嗎啡用量分別為（14.2±2.0）、（15.7±2.0）、（20.4±2.3）mg,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；首次需要鎮(zhèn)痛補(bǔ)救治療的時(shí)間分別為（38±9）、（28.2±6.6）、（18±6）min,認(rèn)為術(shù)前給藥無超前鎮(zhèn)痛效應(yīng),產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能只與NSAIDs藥物濃度達(dá)到了鎮(zhèn)痛濃度有關(guān)。

4 安全性

NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用及其致潰瘍出血和腎損害的不良反應(yīng)都是通過抑制COX的活性而干擾PGs的合成所致。目前認(rèn)為其不良反應(yīng)可能由于下列原因引起：（1）對COX的抑制作用；（2）細(xì)胞凋亡途徑；（3）干擾細(xì)胞色素P450氧化酶；（4）直接損傷機(jī)體正常組織細(xì)胞。

長期以來COX-2抑制劑藥物最大的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在心血管、胃腸道和腎臟等方面。有研究表明,選擇性COX-2抑制劑藥物會導(dǎo)致血壓上升、動(dòng)脈硬化的發(fā)生,血管對管壁壓力的變化及結(jié)構(gòu)和功能性變化的反應(yīng)也會成為發(fā)生心臟病和腦卒中的高危因素。PGI2作為血管舒張劑,能夠抑制血小板功能,繼而改變其對血栓素A2（TXA2）的反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑抑制PGI2而非TXA2,破壞了內(nèi)皮細(xì)胞COX-1依賴的TXA2和COX-2依賴的PGI2之間平衡。缺乏COX-1抑制而產(chǎn)生的血小板活化和TXA2合成,以及冠脈血管壁炎癥反應(yīng)的激活與隨后的血管壁斑塊穩(wěn)定性改變是急性心肌梗死發(fā)生率增加的主要原因。此外,選擇性COX-2抑制劑減弱了PGI2依賴性的動(dòng)脈硬化保護(hù)功能,例如抑制血小板聚集和血管舒張,降低了平滑肌細(xì)胞增殖和收縮。COX-2抑制劑促進(jìn)了中性粒細(xì)胞與血管壁之間的相互關(guān)系,導(dǎo)致粥樣硬化的形成[17]。評估NSAIDs藥物的心血管安全性并不局限于治療期間，NSAIDs治療停藥后數(shù)周,初發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其對于長期治療的患者或者同時(shí)服用另外一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥患者。這種現(xiàn)象可能由于血管反彈效應(yīng)所致[18]。Ott等[19]研究的一項(xiàng)對心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植的術(shù)后疼痛的短程、隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)評價(jià)了伐地昔布及其前體藥物帕瑞昔布鈉的有效性和安全性。比較靜脈注射伐地昔布3d、口服帕瑞昔布鈉7d、靜脈注射安慰劑并口服伐地昔布10d及使用靜脈注射安慰劑10d的不良事件發(fā)生率。結(jié)果顯示,安慰劑組的不良事件發(fā)生率為4.0%,其他兩組均為7.4%。說明伐地昔布與帕瑞昔布鈉用于治療冠狀動(dòng)脈旁路移植的術(shù)后疼痛可增加心血管事件發(fā)生率。但也有作者認(rèn)為選擇性COX-2抑制劑能夠通過降低血管炎癥而產(chǎn)生抗炎效果,通過潛在減少單核細(xì)胞滲透,改善一氧化氮（NO）的有效性,從而提高動(dòng)脈粥樣硬化的穩(wěn)定性[20]。

此外,對于帕瑞昔布鈉在非心臟手術(shù)中應(yīng)用時(shí)的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)如何呢？Schug等[21]對兩個(gè)大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,分別為17項(xiàng)使用帕瑞昔布鈉的對照研究和32項(xiàng)（包括前面的17項(xiàng)和15項(xiàng)使用伐地昔布的研究）。對17項(xiàng)研究分析顯示,帕瑞昔布鈉和安慰劑組的心血管不良時(shí)間發(fā)生率分別為0.44%（13/2966）和0.37%（7/1915）（P＞0.20）；對32項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn),帕瑞昔布鈉和安慰劑組心血管不良事件發(fā)生率分別為0.40%（21/5285）和0.50%（16/3226）（P＞0.20）。對于帕瑞昔布鈉組、帕瑞昔布鈉或伐地昔布組或者安慰劑組,總體或者特定的心血管不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對于選擇性COX-2抑制劑與上消化道病變之間的關(guān)系也有相關(guān)的研究。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，123例經(jīng)胃鏡證實(shí)正常的上消化道患者,隨機(jī)接受帕瑞昔布鈉（40mg,2次/天,共7d）、安慰劑（靜脈給藥2次/天,共2d）和酮咯酸（30mg靜注,4次/天,共5d）。結(jié)果顯示,帕瑞昔布鈉組或安慰劑組沒有發(fā)生胃十二指腸潰瘍或者破損/潰瘍。對于整體潰瘍/破損發(fā)生率帕瑞昔布鈉組與對照組相當(dāng)（分別為12%、7%,P=0.419）。相反,酮咯酸組生潰瘍11例（28%）,發(fā)生十二指腸破損/潰瘍 19例（48%）,總體破損/潰瘍發(fā)生率為85%,與安慰劑組和帕瑞昔布鈉組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）[22]。將5～75歲健康老年志愿者92例隨機(jī)分為靜注高劑量帕瑞昔布鈉（40mg,2次/天,共7d,29例）和靜注酮咯酸（15mg,1次/天,共5d,31例）或安慰劑（7d,32例）,內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果顯示,胃與十二指腸潰瘍發(fā)生率分別為0%、23%、0%,胃與十二指腸損傷/潰瘍總發(fā)生率分別為 14%、90%、6%[23]。

NSAIDs腎臟損害主要表現(xiàn)為急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、鎮(zhèn)痛藥性腎炎、腎乳頭壞死、水鈉潴留等。關(guān)于帕瑞昔布鈉的腎臟不良反應(yīng)在國內(nèi)外曾有報(bào)道,但也有部分研究認(rèn)為帕瑞昔布鈉對腎功能影響較小,甚至還具有一定的腎臟保護(hù)作用。Koppert等[24]研究認(rèn)為,帕瑞昔布鈉對老年患者術(shù)后腎小球?yàn)V過率和腎小管重吸收功能有短暫影響,但沒有臨床意義。高楓和肖冰[25]將大鼠隨機(jī)分為雙側(cè)輸尿管梗阻（BUO）組、給藥組和對照組,給予帕瑞昔布鈉或生理鹽水灌胃,使用帕瑞昔布鈉大鼠腎組織中COX-2表達(dá)明顯減弱,反映腎功能的各項(xiàng)血漿生化指標(biāo)改變亦明顯減輕,認(rèn)為治療濃度帕瑞昔布鈉對COX-1抑制作用并不明顯,因而在發(fā)揮治療作用同時(shí)不損傷胃黏膜、血小板及腎臟功能。

5 結(jié)論

帕瑞昔布鈉作為一種選擇性COX-2抑制劑,具有較強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛作用,被廣泛用于外科手術(shù)后急性疼痛的多模式鎮(zhèn)痛,治療劑量下不良反應(yīng)較小,具有廣泛的應(yīng)用前景。

[1]曾因明.現(xiàn)代麻醉學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，535.

[2]郭立志,任進(jìn)民.常用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用疼痛學(xué)雜志,2008,4（6）：445.

[3]Daniels SE,Kuss M,Mehlisch DR,et al.Pharmacokinetic and efficacy evaluation of intravenous parecoxib in a postsurgical dental pain model[J].Clin Pharmacol Ther，2000,67（2）：9.

[4]Barton SF,Langeland FF,Snabes MC,et al.Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative pain following gynecologic laparotomy surgery[J].Anesthesiology,2002,97（2）：306.

[5]Thawatchai A,Charay L,Varut L,et al.Efficacy of perio

perative parecoxib injection on postoperative pain relief after laproscopic cholecystectomy：A prospective randomized study[J].World J Gastroenterol,2009,15（16）：2005. [6]Riest G,Peters J,Weiss M.et al.Preventive effects of perioperative parecoxib on post-discectomy pain[J].Br J Anaesth,2008,100（2）：256.

[7]Lloyd R,Derry S,M oore RA,et al.Intravenous or intramuscular parecoxib for acute postoperative pain in adults [J].Cochrane Database Syst Rev,2009,15（2）：47.

[8]Leykin Y,Casati A,Rapotec A,et al.A prospective,randomized,double-blind comparison between parecoxib and ketorolac for early postoperative analgesia following nasal surgery[J].Minerva Anestesiol,2008,74（9）：475.

[9]Jirarattanaphochai K,Thienthong S,Sriraj W,et al.Effect of parecoxib on postoperative pain after lumbar spine surgery：a bicenter,randomized,double-blinded,placebo-controlled tria[J].Spine,2008,33（2）：132.

[10]Viscusi ER,Gimbel JS,Halder AM,et al.A multiple-day regimen of parecoxib sodium 20mg twice daily provides pain relief after total hip arthroplasty[J].Anesth Analg，2008,107（2）：652.

[11]胡艷君,魏安寧,劉懷清.超前鎮(zhèn)痛對手術(shù)后疼痛影響的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2007,36（4）：362.

[12]Bajaj P,Ballary CC,Dongre NA,et al.Role of parecoxib in pre-emptive analgesia：comparison of the efficacy and safety of pre-and postoperative parecoxib in patients undergoing general surgery[J].Indian Med Assoc,2004,102（5）：272.

[13]Desjardins PJ,Grossman EH,Kuss ME,et al.The injectable cyclooxygenase-2-specific inhibitor parecoxib sodium has analgesic efficacy when administered preoperatively [J].Anesth Analg,2001,93：721.

[14]Gan TJ,Joshi GP,Viscusi E,et al.Preoperative parenteral parecoxib and follow-up oral valdecoxib reduce length of stay and improve quality of patient recovery after laparoscopic cholecystectomy surgery[J].Anesth Analg,2004，98：1665.

[15]Gan TJ,Joshi GP,Zhao SZ,et al.Presurgical intravenous parecoxib sodium and follow-up oral valdecoxib for pain management after laparoscopic cholecystectomy surgery reduces opioid requirements and opioid-related adverse effects[J].Acta Anaesthesiol Scand,2004,48：1194.

[16]Valéria M,Anissa Be,Aithem J,et al.The influence of timing of administration on the analgesic efficacy of parecoxib in orthopedic surgery[J].Anesth Analg,2007,104（6）：1521.

[17]itzGerald GA.Coxibs and cardiovascular disease[J].N Engl J Med,2004,351：1709.

[18]Fischer LM,Schlienger RG,Matter CM,et al.Discontinuation of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction[J].Arch Intern Med，2004,164：2472.

[19]Ott E,Nussmeier NA,Duke PC,et al.Efficacy and safety of the cyclooxygenase-2inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2003,125：1481.

[20]張祖列,閔蘇.環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑在心血管疾病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2005,34（11）：1742.

[21]Schug SA,Joshi GP,Camu F,et al.Cardiovascular safety of the cyclooxygenase-2selective inhibitors parecoxib and valdecoxib in the postoperative setting：an analysis of integrated data[J].Anesth Analg,2009,108（1）：299.

[22]Harris SI,Stoltz RR,LeComte D,et al.Parecoxib sodium demonstrates gastrointestinal safety comparable to placebo in healthy subjects[J].Clin Gastroenterol,2004,38（7）：575.

[23]Stoltz RR,Harris SI,Kuss M E,et al.Upper GI mucosal effects of parecoxib sodium in healthy elderly subjects [J].Am J Gastroenterol,2002,97（1）：65.

[24]Koppert W,Frotsch K,Huzurudin N,et al.The effects ofparacetamol and parecoxib on kidney function in elderly patients undergoing orthopedicsurgery[J].Anesth Analg,2006,03：1170.

[25]高楓,肖冰.帕瑞昔布鈉對輸尿管梗阻后腎功能的保護(hù)作用[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2008,37（11）：1488.