腎移植手術與多模式鎮(zhèn)痛

羅遠國，李 洪綜述，楊天德審校

(解放軍第一八一醫(yī)院麻醉科，廣西 桂林 541002)

腎移植手術的成功不僅取決于外科手術成功，圍手術期鎮(zhèn)痛效果的優(yōu)劣同樣關系到移植腎腎功能早期恢復的效果，進而影響到移植腎長期存活及患者對于手術滿意程度[1]。腎移植手術傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方式主要采用術后硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PC EA)和靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。但是單一的鎮(zhèn)痛方式常不能達到最佳的疼痛緩解和移植腎短期腎功能的改善。目前較為流行的腎移植手術鎮(zhèn)痛概念，主要為多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia)。多模式鎮(zhèn)痛是指單一藥物或方法不可能達到最佳疼痛緩解，即采用不同鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式相加或協(xié)同，以期達到充分的鎮(zhèn)痛效果;與此同時，多模式的應用讓單一藥物的劑量有所降低，從而減少藥物不良反應。近年來，隨著鎮(zhèn)痛方法的不斷改進，新的多模式鎮(zhèn)痛方法不斷涌現(xiàn)，包括超前鎮(zhèn)痛、PCEA和PCIA聯(lián)合口服或靜脈注射阿片類、非甾體類藥物、智能泵系統(tǒng)和一些非侵入途徑等(如鹽酸芬太尼透皮電刺激及患者自控經鼻給藥途徑等)[2-3]，臨床上都取得了較為滿意的鎮(zhèn)痛效果。

1 超前鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛是Crile在20世紀初基于臨床觀察而提出來的，之后在大量動物實驗顯示其可有效提高手術后疼痛的閾值，減少術后鎮(zhèn)痛藥的用量。Kissin等認為臨床對超前鎮(zhèn)痛研究有2個條件非常重要，(1)充足的時間;(2)有效的阻斷傷害性刺激的傳入。非甾體類藥物是一類常用鎮(zhèn)痛藥，可減少前列腺素合成而減輕炎癥反應，還可影響其他活性物質如5-羥色胺(5-HT)，花生四烯酸的合成，而這些物質可在脊髓側角的傷害性傳遞中起重要作用，因此其兼有抗中樞和外周敏化的雙重作用。國內有研究顯示超前鎮(zhèn)痛患者血漿中皮質醇及β-內啡肽水平較術后鎮(zhèn)痛患者顯著下降，CD3+、CD4+、細胞亞群提高，CD4+/CD8+淋巴細胞細比值增大，CD8+淋巴細胞數(shù)無變化[4]。在同種異體腎移植中，急性排斥反應是術后最常見的并發(fā)癥。近年來對移植排斥反應的細胞及分子機制進行了大量研究，T細胞抗原識別有直接和間接途徑，僅存在CD4+T細胞間接識別時不能引起急性排斥，但能在某些條件下引起移植物質損傷[5-6]。另外，當 CD8+T細胞存在時，CD4+T細胞則可通過直接或間接識別均可引發(fā)急性排斥反應;當直接和間接識別途徑均存在時，CD4+或CD8+均可介導急性排斥反應[7-9]。由此可見，超前鎮(zhèn)痛通過在手術期連續(xù)使用藥物既阻止了傳入神經刺激又抑制了炎癥反應，降低手術創(chuàng)傷所引起的應急反應，在減輕免疫抑制的同時并未增加T細胞介入的急性排斥反應風險。

2 多模式鎮(zhèn)痛

2.1 硬膜外多模式鎮(zhèn)痛 硬膜外多模式鎮(zhèn)痛可以通過硬膜外置管實現(xiàn)，一般認為是腎移植術后鎮(zhèn)痛效果較為確實的一種方式。目前大家認可的硬膜外多模式鎮(zhèn)痛為局部麻醉藥和阿片類藥物的聯(lián)合應用。硬膜外注入局部麻醉藥作用于相應節(jié)段的脊神經后根及神經突觸，在脊神經元的突觸后膜通過減少突觸前遞質的釋放和突觸后膜的超極化從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;硬膜外注入阿片類藥物與脊髓膠質中的阿片類受體結合而產生鎮(zhèn)痛作用。聯(lián)合用藥的目的在于利用藥物的各自優(yōu)點，產生協(xié)同作用，可在不阻滯運動神經的情況下產生滿意的鎮(zhèn)痛效果。宋曉陽等[10]用PCEA方法，配方為0.75%布比妥因20 m L、嗎啡5 mg用生理鹽水配制成100 m L混合液，每小時2 m L，鎮(zhèn)痛效果滿意。Ong等[11]對1987年1月至2003年10月發(fā)表的包括硬膜外鎮(zhèn)痛、局麻藥浸潤、注射抗炎鎮(zhèn)痛藥、興奮性氨基酸受體抑制劑、阿片制劑鎮(zhèn)痛相關文獻進行了薈萃分析，結果顯示硬膜外鎮(zhèn)痛(EPA)的效應量為0.38，95%可信區(qū)間取值范圍為0.28～0.47;局麻藥浸潤注射效應量為0.29，95%可信區(qū)間取值范圍為0.17～0.40;抗炎鎮(zhèn)痛藥口服效應量為0.39，95%可信區(qū)間取值范圍為0.27～0.48;EPA對術后疼痛視覺模擬評分的改善最明顯。PCEA可根據(jù)疼痛的程度增加藥物量，以保障鎮(zhèn)痛效果的同時，減少不良反應，目前為國內腎移植手術主要的鎮(zhèn)痛方法。局麻藥作用于鈉離子通道內側，抑制鈉離子內流，阻制動作電位的產生和傳導，使來自軀體和內臟的傳入中樞神經的傷害性、刺激性降低，減少對體-腎上腺軸的激惹。Beilin等報道，術后應用 EPA可減少炎性因子 IL-1β、IL-6的反應，降低術后應激反應。多模式鎮(zhèn)痛常用聯(lián)合方案:局麻藥與嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼、曲馬多復合，究竟哪類阿片藥最合適，尚無定論。

2.2 硬膜外多模式鎮(zhèn)痛對腎功能的影響 同種異體腎腎移植患者由于手術創(chuàng)傷失血及術后疼痛等因素導致體內應激增加，從而引起術后腎血管收縮，腎血流減少，不利于移植腎血液灌注，導致移植腎復蘇困難。PCEA能有效消除術后疼痛，阻斷交感神經的興奮性，抑制兒茶酚胺抗利尿激素、腎素血管緊張素、皮質醇釋放，擴張腎血管，增加移植腎的血流灌注[12]。張耀中等[13]腎移植術后行PCEA，鎮(zhèn)痛液為0.125%布比卡因100 m L加芬太尼2.0 mg，注入速度 4.0 m L/h，持續(xù)鎮(zhèn)痛 72 h，發(fā)現(xiàn)腎移植手術患者術后硬膜外鎮(zhèn)痛完善，血流動力學穩(wěn)定，對血漿一氧化氮(NO)和內皮素(ET-1)無明顯影響，并保持NO/ET-1比值平衡，有利于移植腎功能恢復，提高存活率，這與國內其他相關報道一致。

3 PCIA

3.1 常用靜脈鎮(zhèn)痛藥 阿片類藥物是術后急性疼痛最常用的藥物，與非甾體抗炎藥相比，鎮(zhèn)痛無“封頂效應”，沒有導致胃腸道出血的風險。腎移植受者術后由于疼痛、移植腎功能、精神和心理影響、藥物不良反應，常出現(xiàn)焦慮、恐懼及狂躁，不利于術后治療。阿片類藥物介導的鎮(zhèn)靜-睡眠以劑量依賴的形式發(fā)生，常見于治療的開始時期。在腎移植術后鎮(zhèn)靜有益的情況下，更有理由使用阿片類藥物。但由于其不良反應如呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢及尿潴留等，使得患者往往不易接受。

非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)，隨著人們對疼痛病理生理機制認識的逐步加深，NSAIDs應用于術后疼痛治療開始得到認可，并且隨著大量臨床實踐，越來越多的研究將能減少前列腺素E(PGE2)的生成、減輕術后細胞因子的反應及細胞免疫抑制作用的NSAIDs聯(lián)合抑制免疫功能的阿片類藥物用于大手術后的鎮(zhèn)痛。NSAIDs還通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素生成，減少外周及中樞痛覺敏化，從而作為先發(fā)藥物用于術后鎮(zhèn)痛。NSAIDs已經顯出與阿片類藥物相當?shù)逆?zhèn)痛作用。與阿片類藥物不同的是，NSAIDs不引起呼吸抑制、依賴性腸蠕動減少等不良反應。其代表藥物氯諾昔康具有很強的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，逐步用于術后鎮(zhèn)痛，但是，其鎮(zhèn)痛作用存在“封頂效應”，單獨使用往往不能充分緩解手術后早期的疼痛，需要與阿片類藥物聯(lián)合使用，并且可以減少兩者的使用量，增強鎮(zhèn)痛效果。

3.2 靜脈多模式鎮(zhèn)痛 靜脈多模式鎮(zhèn)痛是指聯(lián)合不同類型鎮(zhèn)痛藥物改善鎮(zhèn)痛和減少不良反應的目的。單一藥物往往不能達到最小藥物劑量和最佳鎮(zhèn)痛效果，多模式鎮(zhèn)痛可減少不良反應，且效果良好。多模式鎮(zhèn)痛藥物選擇，NSAIDs類藥物基礎上盡量加阿片類藥物，不能耐受NSAIDs藥物的可加用皮質醇類激素，該類藥物可鎮(zhèn)痛，又能止吐。高進和陳萍[14]報道對60例全麻腎移植患者進行術后靜脈鎮(zhèn)痛，分別用丁諾啡復合曲馬多和氯諾昔康復合曲馬多加以比較，兩組鎮(zhèn)痛都有效，移植腎功能良好，相對于丁諾啡組氯諾昔康組具有更好的耐受性。

4 其他多模式術后鎮(zhèn)痛

經鼻給藥在早些時候用于一些局部作用藥物，近年來舒芬太尼具有高脂溶性低分子量及高效能的特點，是經此途徑給藥的代表性藥物，其聯(lián)合術后硬膜外鎮(zhèn)痛或靜脈鎮(zhèn)痛能有效地增加鎮(zhèn)痛效果和減少聯(lián)合鎮(zhèn)痛的不良反應。

在多模式鎮(zhèn)痛中，應用N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥已備受關注，其中氯胺酮的研究較多。Kissin發(fā)現(xiàn)術前使用一定劑量的氯胺酮可減少術后嗎啡的用量。Lu等研究超前鎮(zhèn)痛發(fā)現(xiàn)，術前靜脈注射已酮、可可堿結合術后PCA，相對術后單用PCA鎮(zhèn)痛，明顯減少了嗎啡用量，腸蠕動功能加快，IL-1RA、IL-6、IL-8水平明顯低。

5 多模式鎮(zhèn)痛與免疫

Wu等術后鎮(zhèn)痛研究發(fā)現(xiàn)，術前硬膜外用可樂定，術后用嗎啡(0.1 mg/m L)，可樂定(1.5 mg/m L)復合 0.2%羅哌卡因行硬膜外鎮(zhèn)痛，其術后IL-6、IL-8等細胞因子水平明顯低于單純羅哌卡因復合嗎啡術后鎮(zhèn)痛組。在多模式鎮(zhèn)痛中，NMDA受體拮抗劑倍受關注，其中以對氯胺酮研究較多。目前報道氯胺酮可抑制促炎性因子IL-6、TNF-α的表達[15-16]。

術后鎮(zhèn)痛技術能對免疫功能發(fā)生影響，Beilin等發(fā)現(xiàn)無論采用何種術后鎮(zhèn)痛方式，在術后24 h的有絲分裂反應都受到抑制;但PCEA組在72 h后恢復常值，PCA組仍持續(xù)抑制，PCEA對淋巴增殖的抑制較輕，且減少術后炎癥因子的反應。PCEA與PCIA相比對細胞因子功能沒有影響，但NK細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞數(shù)卻減少了。

局麻藥可抑制多種免疫活性細胞功能，如抑制粒細胞的趨化、黏附、吞噬和呼吸爆發(fā)功能。治療濃度的利多卡因呈劑量依賴性抑制內皮細胞分泌IL-8，同時刺激抗炎細胞因子IL-1RA的分泌。阿片類鎮(zhèn)痛效應和抑制免疫效應在時間上是一致的，臨床實驗中，阿片類鎮(zhèn)痛藥使用后2 h血中淋巴增殖反應均受到抑制，芬太尼能抑制炎癥因子TNF-α、IL-1的釋放，阿芬太尼則能減少IL-2引起的發(fā)熱反應。器官移植后，供受者之間HLA的差異將導致異體抗原被識別與呈遞，免疫細胞活化并釋放大量細胞因子。因細胞因子的釋放是免疫系統(tǒng)啟動的特征性階段，故可作為免疫狀態(tài)監(jiān)測的參考指標[17-18]。Amirzargar等通過對腎移植受者血漿中 IL-2、IL-4、IL-10、干擾素α(IFN-α)的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，急性排斥組 IL-2及 IFN-α水平從術后開始逐漸升高，排異前達到最大值。IL-4及IL-10水平較術前無明顯變化。在未排斥組，IL-4與IL-10產量明顯增加，IL-2及IFN-α則維持在較低水平。張平安等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術后受者隨著移植腎正常發(fā)揮功能后，血清IL-2、IL-6及IFN-α濃度下降到術前水平，甚至更低;但急性排斥組血清IL-2、IL-6及IFN-α濃度則明顯升高。多模式鎮(zhèn)痛對機體免疫功能的影響與腎移植術后的免疫要求高度一致，有利于移植腎功能早期恢復。

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