利妥昔單抗治療血液系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

吳桂英綜述,項(xiàng) 穎審校

(重慶市腫瘤醫(yī)院 400030)

利妥昔單抗(Rituximab,商品名美羅華,M LH)是人-鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體,是首個(gè)批準(zhǔn)用于治療表達(dá)CD20惡性淋巴瘤的單克隆抗體。其抗腫瘤機(jī)制主要有:抗體依賴性的細(xì)胞殺傷作用(antibody dependent cellular cytotoxicity,ADCC)、補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞殺傷作用(complement dependent cellular cytotoxicity,CDCC)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化療增敏作用。近年,隨著對(duì)B淋巴細(xì)胞及其作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入,利妥昔單抗的治療范圍已從B細(xì)胞惡性淋巴瘤擴(kuò)展至慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和多種自身免疫系統(tǒng)疾病,甚至在造血干細(xì)胞移植中也發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)就其臨床應(yīng)用綜述如下。

1 利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤

一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究應(yīng)用利妥昔單抗治療166例復(fù)發(fā)性、難治性濾泡性非何杰金淋巴瘤(non-hodgkin′s lymphoma,NHL),通過聚合酶鏈反應(yīng)檢測Bcl-2基因重排,證實(shí)其分子學(xué)的總緩解(OR)率為 48%,完全緩解(CR)率為6%,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為12個(gè)月。敏感復(fù)發(fā)患者再次接受利妥昔單抗治療的緩解率仍可達(dá)40%,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為17個(gè)月。Rehwald等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示利妥昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)性淋巴細(xì)胞為主型或者CD20陽性的其他亞型何杰金淋巴瘤(hodgkin′s lymphoma,NL)患者亦有效。

隨后一些研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗聯(lián)合化療作為一線方案用于治療NHL優(yōu)于單用化療。Hochster等[2]對(duì)322例惰性NHL患者隨訪觀察CVP治療組和CVP治療后利妥昔單抗維持治療組的無進(jìn)展生存率分別為43%和73%,總生存率分別為89%和96%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而兩組Ⅲ或Ⅳ度毒性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

GELALNH 98.5Ⅲ期臨床研究比較了利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(R-CHOP)方案和CHOP方案對(duì)老年患者的療效,發(fā)現(xiàn)R-CHOP治療組在CR率、事件發(fā)生數(shù)、無事件生存期和總生存率方面均明顯優(yōu)于CHOP組,并具有明顯的生存優(yōu)勢。確立了R-CHOP作為彌漫大B細(xì)胞性NHL(D-LBCL)老年患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。2004年ASCO會(huì)議報(bào)道另一項(xiàng)關(guān)于評(píng)價(jià)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP或CHOP類似化療方案用于治療小于60歲的低危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究,該研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗聯(lián)合化療同樣適用于18～60歲具有良好預(yù)后因素的DLBCL患者[3]。近年來,還有報(bào)道RCHOP方案治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的CR率和OR率均明顯高于CHOP方案[4]。利妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)是寒戰(zhàn)、發(fā)熱,偶見低血壓。

2 利妥昔單抗治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)

流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)可檢測出CLL弱表達(dá)CD20,標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性CLL的總有效率為10%～15%,而且有效持續(xù)時(shí)間較短。最近的研究顯示,CD20的表達(dá)水平并不影響治療的有效率[5]。而CLL患者血循環(huán)中游離CD20抗原升高,使利妥昔單抗到達(dá)靶細(xì)胞前已經(jīng)被中和,故而使血清利妥昔單抗?jié)舛认陆?后者與利妥昔單抗有效持續(xù)時(shí)間較短有關(guān)[6]。為提高利妥昔單抗的療效,目前有臨床試驗(yàn)將其劑量提高到2 250mg/m2,每周1次,共4次,結(jié)果總有效率最高可達(dá)75%,治療相關(guān)毒性與利妥昔單抗每周標(biāo)準(zhǔn)用法相似,中位有效緩解時(shí)間為9.5個(gè)月。另一個(gè)提高利妥昔單抗療效的方法是聯(lián)合化療。Michael等[7]報(bào)道了利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺(FC)治療224例初治的晚期CLL患者的臨床研究,結(jié)果顯示總有效率95%。部分以前接受過氟達(dá)拉濱或烷化劑治療后復(fù)發(fā)或無效的患者再次接受利妥昔單抗聯(lián)合FC方案治療仍有效[8]。

3 利妥昔單抗治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)

MM患者的漿細(xì)胞表達(dá)CD20數(shù)量少,密度低,因此,需增加MM瘤細(xì)胞表面CD20表達(dá)才能使利妥昔單抗有效地打擊多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。國內(nèi)李娟等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)濃度大于100μ g/mL的沙利度胺聯(lián)合 16μ g/mL的利妥昔單抗時(shí),分別對(duì)初治或復(fù)發(fā)難治MM患者瘤細(xì)胞集落形成的抑制作用大于單用相同濃度的沙利度胺或利妥昔單抗組,說明沙利度胺可增加利妥昔單抗抑制MM細(xì)胞生長的作用,可能與前者上調(diào)瘤細(xì)胞CD20表達(dá)有關(guān)。從上述實(shí)驗(yàn)看,臨床上采用沙利度胺與利妥昔單抗聯(lián)合治療初治或復(fù)發(fā)難治MM患者,可能是MM治療的又一方向。

4 利妥昔單抗治療自身免疫性疾病

B淋巴細(xì)胞是獲得性免疫應(yīng)答的主要成員之一,其發(fā)育過程主要經(jīng)歷前B淋巴細(xì)胞、未成熟B淋巴細(xì)胞、初始B淋巴細(xì)胞、成熟B淋巴細(xì)胞和記憶B淋巴細(xì)胞等階段[9],最終分化成產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。CD20+B淋巴細(xì)胞參與免疫包括:產(chǎn)生免疫球蛋白,通過免疫球蛋白發(fā)揮作用;B淋巴細(xì)胞自身抗原的遞呈,對(duì)其他免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié);B淋巴細(xì)胞影響樹突狀細(xì)胞等其他抗原遞呈細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞可分泌白介素(IL-4,IL-10)等細(xì)胞因子作用于其他免疫細(xì)胞,B細(xì)胞和T細(xì)胞之間異常的相互作用對(duì)免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展是至關(guān)重要的。利妥昔單抗是針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面CD20分子的單克隆抗體,能與細(xì)胞表面CD20分子高親和力結(jié)合,從而導(dǎo)致被結(jié)合的B淋巴細(xì)胞的清除,使體內(nèi)B淋巴細(xì)胞數(shù)量大幅減少。

目前,利妥昔單抗主要用于特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的治療。Shanafelt等[10]回顧性分析了12例難治性 ITP患者(其中包括4例 Evans綜合征)的利妥昔單抗治療效果,以上患者治療前均接受了1個(gè)療程以上的常規(guī)治療無效,其中6例利妥昔單抗治療期間還接受了皮質(zhì)激素或聯(lián)用其他免疫抑制劑的治療。結(jié)果5例獲CR,切脾和未切脾的患者均可見到有療效反應(yīng)。利妥昔單抗是一種新的生物制劑,治療毒性相對(duì)較小,在有嚴(yán)重出血癥狀的難治性ITP的治療中能發(fā)揮一定的療效,可作為對(duì)常規(guī)藥物無效患者的一種有效的替代治療方法。同時(shí)其在ITP中的療效也使得體液免疫機(jī)制在ITP的作用重新引起了更多的重視。但利妥昔單抗的昂貴價(jià)格限制了在臨床上的廣泛應(yīng)用。另一方面,其具體作用機(jī)制、合理治療方案有待進(jìn)一步的研究[11-12]。其他一些報(bào)道利妥昔單抗在治療血栓性血小板減少性紫癜[13],獲得性Ⅷ因子抗體增多[14]所致的凝血障礙,溶血性貧血及難治Greave′s病等具有較好的治療反應(yīng)性。

5 利妥昔單抗在造血干細(xì)胞移植中的應(yīng)用

目前,利妥昔單抗主要用于自體外周血造血干細(xì)胞移植(APBSCT)的體內(nèi)凈化。Voso等研究了利妥昔單抗聯(lián)合大劑量化療對(duì)NHL患者APBSCT治療效果的影響,研究對(duì)象為ⅢB和Ⅳ期濾泡性非何杰金淋巴瘤及套細(xì)胞淋巴瘤患者。作者采用利妥昔單抗、大劑量阿糖胞苷、米托蒽醌及G-CSF等進(jìn)行外周血干細(xì)胞動(dòng)員,分選 CD34+細(xì)胞,經(jīng) PCR檢測,分選后細(xì)胞的腫瘤標(biāo)志性融和基因?yàn)殛幮?回輸上述細(xì)胞,與對(duì)照組相比,造血重建所需CD34+細(xì)胞輸注量無明顯差異,而且兩組之間干細(xì)胞重建造血能力、臨床不良反應(yīng)也沒有明顯差異。Wagni等的研究同樣證實(shí),聯(lián)合化療和利妥昔單抗治療可明顯減少動(dòng)員干細(xì)胞中淋巴瘤細(xì)胞的污染,而且應(yīng)用利妥昔單抗組患者的臨床及分子生物學(xué)緩解率也明顯高于對(duì)照組。Galimberti等[15]對(duì)23例濾泡性非何杰金淋巴瘤患者行APBSCT,其中13例患者以CHOP方案化療后單用大劑量化療,11例患者采用大劑量化療聯(lián)合利妥昔單抗治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用利妥昔單抗治療組的移植物Bcl-2/IgH重排陰性率達(dá)86%,而相比之下,大劑量化療對(duì)照組移植物Bcl-2/IgH重排陰性率14.3%,前者5年EFS達(dá)100%,后者只有 41%,這就證明利妥昔單抗是濾泡性非何杰金淋巴瘤患者治療的一種有效手段。Kosmas等分析了幾個(gè)研究組的結(jié)果,認(rèn)為應(yīng)用利妥昔單抗不影響干細(xì)胞的動(dòng)員效果,也不損傷干細(xì)胞的功能,其體內(nèi)治療較體外單抗凈化能更有效去除殘留腫瘤細(xì)胞;經(jīng)利妥昔單抗體內(nèi)治療后APBSCT患者移植物可迅速完全植活,雖然個(gè)別患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少,但這種改變是可逆的,可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)然,有關(guān)利妥昔單抗APBSCT體內(nèi)凈化治療的遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步的隨訪觀察。

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