諾保思泰與肝素、罌粟堿治療動(dòng)脈硬化閉塞癥的療效比較

王麗紅，尹 晶，王小非

(吉林大學(xué)白求恩制藥廠 質(zhì)檢科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

動(dòng)脈硬化閉塞癥是肢體動(dòng)脈內(nèi)粥樣物質(zhì)的不斷擴(kuò)大并繼發(fā)血栓形成，引起動(dòng)脈管壁狹窄、閉塞，使肢體出現(xiàn)慢性或急性缺血癥狀的一種疾病。隨著我國(guó)人口老齡化以及飲食結(jié)構(gòu)的改變等因素，目前已成為中老年常見的周圍血管閉塞性疾病。諾保思泰注射液是一種小分子凝血酶抑制劑[1]，能夠特異、可逆地與凝血酶的催化位點(diǎn)結(jié)合，具有直接、選擇性地阻斷凝血酶的作用[2]。諾保思泰在德國(guó)、日本已被獲準(zhǔn)用于動(dòng)脈閉塞癥、腦血栓急性期等疾病的治療[3]。由于其在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的時(shí)間不長(zhǎng),為進(jìn)一步了解其療效及安全性，探討理想的藥物用法和用量，我院與吉林大學(xué)第一醫(yī)院合作進(jìn)行諾保思泰注射液治療動(dòng)脈閉塞癥有效性和安全性與傳統(tǒng)動(dòng)脈閉塞癥治療用藥肝素加罌粟堿的對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將2003年3月-2009年3月入選的100例中，重度慢性動(dòng)脈閉塞癥患者隨機(jī)分為兩組。A組50例，共57條肢體，男30例，女20例，年齡53～79歲，平均71.4歲；合并高血壓18例，合并糖尿病27例，合并缺血性心臟病7例，吸煙34例。B組50例，共25條肢體，男33例，女17例，年齡為72～88歲，平均71.8歲；合并高血壓17例，合并糖尿病20例，合并缺血性心臟病12例，合并腦血管疾病28例，合并心房纖顫3例。所有患者均經(jīng)動(dòng)脈造影(包括數(shù)字減影血管造影)、磁共振血管造影(MRA)、彩色多普勒超聲檢查及無損傷血管檢查確診為下肢慢性動(dòng)脈硬化閉塞癥，臨床表現(xiàn)均為間歇性跛行、患肢感覺麻木、有靜息痛、潰瘍或壞疽。

1.2 觀察項(xiàng)目 兩組患者均觀察治療后有無間歇性跛行，患肢有無冷感、麻木感、靜息痛及潰瘍；計(jì)算治療前、后踝肱指數(shù)(ABI),即踝部脛后動(dòng)脈或足背動(dòng)脈的壓力與肱動(dòng)脈的壓力之比，其數(shù)值越小，表明下肢動(dòng)脈狹窄或閉塞程度越嚴(yán)重；治療前、后分別檢測(cè)血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原及肝、腎功能；同時(shí)觀察患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用t檢驗(yàn)。

2 治療方法

A組給予諾保思泰注射液(又名阿加曲班，日本三菱制藥公司)20 mg/次，以250 mL葡萄糖注射液或生理鹽水注射液稀釋，>3 h靜脈滴注完畢,2次/d；給藥5 d后改為1次/d，再連續(xù)給藥5 d，總療程為10 d。B組給予罌粟堿注射液30 mg/次，以250 mL葡萄糖注射液或生理鹽水注射液稀釋，>3 h靜脈滴注完畢，2次/d；給藥5 d后改為1次/d，再連續(xù)給藥5 d，肝素5 000 u/次皮下注射,2次/d；給藥10 d，總療程為10 d。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 主觀指標(biāo)：治療前、后患者的主訴，包括患肢有無冷感、麻木感、靜息痛程度，間歇性跛行時(shí)間有無延長(zhǎng)；客觀指標(biāo):如有無下肢壞疽或潰瘍面積縮小、ABI有無提高。

3.2 結(jié)果 A組患者有效42例,總有效率為84%；B組有效32例,為68%。兩組患者治療前血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原及肝、腎功能均在正常范圍內(nèi)，治療后也均在正常范圍內(nèi)，治療前、后的差異無顯著性(P>0.05)；治療后兩組的差異亦無顯著性(P>0.05)。

4 討論

臨床研究表明，周圍動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)病率大大超過動(dòng)脈擴(kuò)張性疾病，高凝狀態(tài)又使動(dòng)脈血栓性疾病的發(fā)病率增高，從而加重動(dòng)脈缺血。諾保思泰與肝素相比，其凝血時(shí)間易控制，對(duì)血凝塊中凝血酶同樣可發(fā)揮抗凝、抗栓等作用[4]。在慢性動(dòng)脈閉塞癥中，由于Virchow三要素(血管壁、血流、血液性狀)的變化,使這類患者處于易生成血栓的狀態(tài)，凝血酶在動(dòng)脈血栓形成中起重要作用。慢性動(dòng)脈閉塞癥患者由于血管內(nèi)皮受損、激活血小板、啟動(dòng)人體凝血系統(tǒng)，使凝血酶不斷生成，在其被吞入血凝塊的同時(shí)，血栓表面凝血酶在凝血瀑布反應(yīng)中呈正反饋，進(jìn)一步促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生，使血凝塊增大。由于病程的進(jìn)展，使患者凝血系統(tǒng)亢進(jìn)，纖溶系統(tǒng)作用減弱，而凝血與纖溶系統(tǒng)的功能紊亂是導(dǎo)致下肢動(dòng)脈血栓形成的重要原因之一，故這類患者多處于高凝狀態(tài)。因此，治療慢性動(dòng)脈閉塞癥時(shí)，抑制凝血酶的產(chǎn)生或阻斷其激活具有重要意義。盡管肝素已被應(yīng)用，但其作用仍存在很大的局限性，表現(xiàn)為肝素不能使結(jié)合凝血酶(結(jié)合在纖維蛋白上的凝血酶)失活[5-7]，結(jié)合凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始終保持酶活性、不被循環(huán)中的抑制劑滅活的特性。阿加曲班是直接的、選擇性的凝血酶抑制劑,其相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H為530，具有獨(dú)特的三角架構(gòu)造，即精氨酸結(jié)構(gòu)、哌啶結(jié)構(gòu)、喹啉結(jié)構(gòu)，因此其能與凝血酶的活性部位呈立體性結(jié)合，從而達(dá)到強(qiáng)力且有選擇性地阻斷凝血酶活性的作用。其能滅活結(jié)合凝血酶及流動(dòng)相凝血酶，在抑制血栓增大的同時(shí)，幫助纖維蛋白溶酶溶解微小血栓，改善微循環(huán)障礙。由于阿加曲班不與血漿蛋白結(jié)合，因此其抗凝效果可被預(yù)測(cè)，且個(gè)體差異小。阿加曲班對(duì)活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的影響隨劑量增加而緩慢增加,劑量增加8倍時(shí)APTT峰值僅增加2倍(肝素劑量增加2倍即可致APTT上升>2倍)。阿加曲班在一個(gè)較寬的劑量范圍內(nèi)對(duì)APTT等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)有相似的藥效動(dòng)力學(xué)影響[8],且其與凝血酶快速、可逆性結(jié)合可使APTT等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)在停藥后迅速恢復(fù)至用藥前，降低對(duì)機(jī)體整體抗凝的影響及出血的危險(xiǎn)性，這種安全性使臨床醫(yī)師有可能在用藥過程中提高藥物劑量，劑量越大，抑制的凝血酶數(shù)量越多，療效越好。此外，有文獻(xiàn)認(rèn)為凝血酶的產(chǎn)生及激活均是“脈沖”式或“暴發(fā)”式，高度集中、持續(xù)時(shí)間短，而抗凝血酶制劑快速、完全抑制阻塞部位高濃度凝血酶的能力與其抗凝效果相關(guān)[9-11]。諾保思泰組(A組)總有效率明顯優(yōu)于肝素+罌粟堿組(B組)。潰瘍者治愈率A組優(yōu)于B組,靜息痛者緩解率A組優(yōu)于B組，間歇性跛行、冷感者癥狀緩解率A組優(yōu)于B組。A組ABI改善優(yōu)于B組。兩組患者均無出血的傾向和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。由于本組病例數(shù)不多，尚有待于進(jìn)一步的觀察總結(jié)，探討理想的藥物用法、用量及其與血小板抑制劑的相互作用。

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