ω-6亞油酸對小鼠免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

劉小娟，龐廣昌*，李 楊

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

ω-6亞油酸對小鼠免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

劉小娟，龐廣昌*，李 楊

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

目的：探索ω-6亞油酸對小鼠免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。方法：將市購的ω-6亞油酸以口服、腹腔注射、耳靜脈注射3種方式作用于小鼠，分別在3、2、2h后取血分離血清，用液體芯片檢測技術(shù)測定小鼠血清中的IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12(p40)、IFN-γ、G-CSF、MCP-1、VEGF等24種細胞因子含量的變化。結(jié)果：灌胃組中顯著升高的細胞因子有IL-1α、Eotaxin和VEGF，顯著降低的有IL-6、IL-12(p40)、G-CSF和KC；腹腔注射組中炎癥細胞因子IL-1和IL-17顯著升高的同時也伴隨著IL-4、IL-10抗炎細胞因子的顯著升高以及趨化因子G-CSF的顯著降低；靜脈注射組總體表現(xiàn)為促炎作用，IL-2、IL-5、IL-6濃度顯著升高，抗炎細胞因子IL-3、IL-4、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-17濃度顯著降低。結(jié)論：ω-6亞油酸能通過小鼠胃腸黏膜系統(tǒng)和血液系統(tǒng)傳遞信號，調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)。灌胃組主要激活了PKC/NF-κB途徑以及STAT的部分途徑，抑制NF-κB、JAK-STAT3、PI3K途徑；腹腔注射組激活的信號途徑有NF-κB、JNKp38MAPK、PI3K和JAKSTAT6途徑，抑制STAT3途徑；靜脈注射組激活的信號途徑有NF-κB、MAPK和JAKSTAT3。抑制的信號途徑有PI3K/ATK、ERK/MAPK、STAT1、STAT4、STAT5。

ω-6亞油酸；細胞因子；信號途徑；植物非營養(yǎng)成分

膳食纖維中的植物非營養(yǎng)成分(phytochemicals)也叫植物營養(yǎng)素，已經(jīng)成為一個熱門議題，有數(shù)十類不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的植物非營養(yǎng)成分已經(jīng)被鑒定出來，包括類胡蘿卜素、植物固醇、皂苷、植酸、多酚、植物雌激素類等。許多體外實驗表明植物營養(yǎng)素都有抗癌(作用機制主要是抑制NF-κB和MAPK信號途徑)、抗氧化、降低膽固醇、抑制腸道病原菌[1]、調(diào)節(jié)免疫的作用。其中亞油酸不僅是人體不可缺少的必需脂肪酸，更重要的是它們在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為多種在人體生理活動中起著重要作用的多不飽和脂肪酸，與人體心血管疾病的控制(如能夠顯著影響脂蛋白代謝，從而改變心血管疾病的危險性，影響動脈血栓形成和血小板功能，影響動脈粥樣硬化細胞免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng))[2]、免疫調(diào)節(jié)、細胞生長以及抗癌作用等息息相關(guān)。亞油酸衍生為花生四烯酸(AA)后，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶的作用下，分別合成PGs2系列(前列腺素、前列腺環(huán)素和TX2)和LTs4系列(4系白三烯)。已知這些介質(zhì)可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[3]?；ㄉ南┧?AA)和前列腺素(PG)主要是與急性炎癥有關(guān)。AA、PGE1(前列腺素E1)或PGE2(前列腺素E2)兔眼結(jié)膜下注射，可使眼結(jié)膜血管擴張、微血管通透性增加而致紅腫，家兔或大鼠靜脈或腦室內(nèi)注射AA可引起體溫升高[4]。

本研究使用ω-6亞油酸對小鼠通過灌胃、腹腔注射、耳靜脈注射3種方式，檢測其血清中24種細胞因子的濃度變化情況，探索ω-6亞油酸對細胞因子可能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用和作用途徑，從而推測ω-6亞油酸對機體產(chǎn)生的免疫功能。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

Bal b/c小鼠，雄性，清潔級，8～9周齡，20～25g/只，購自天津市利居生物用品供應(yīng)中心。

ω-6亞油酸 天津科瑞杰生物技術(shù)開發(fā)有限公司；20～200μL，100～1000μL可調(diào)式移液器，Thermo熱電(上海)儀器有限公司；DDH2O、Millipore mouse 試劑盒96孔酶標板 Millipore公司。

1.2 儀器與設(shè)備

3K15高速冷凍離心機 德國西格馬實驗離心機有限公司；光照生化培養(yǎng)箱 哈爾濱東聯(lián)電子科技有限公司；Millipore液體芯片掃描儀 Millipore公司；-70℃冷凍冰箱 Sanyo公司；水平振蕩器(能調(diào)溫)。

1.3 方法

1.3.1 動物分組及處理

Bal b/c小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機分成3組：口服灌胃組、腹腔注射組、靜脈注射組，每組6只小鼠，包括3只實驗鼠和3只空白對照小鼠。口服灌胃組亞油酸的劑量為2000μL/kg bw，腹腔注射組的劑量為800μL/kg bw，靜脈注射組的劑量為400μL/kg bw，空白對照鼠給與實驗鼠同等劑量同等方式的0.9%生理鹽水。在實驗前一天晚上禁食，口服灌胃組在服用亞油酸后3h摘除眼球取血，注射組在注射亞油酸后2h摘除眼球取血(本實驗室通過給小鼠注射或者口服脂多糖LPS，系統(tǒng)研究了細胞因子的漲落規(guī)律，發(fā)現(xiàn)口服需要3～4h，注射則只有2～3h[5])，4℃、3500r/min離心15min，分離血清離心15min，分裝，-20℃保存待測。

1.3.2 小鼠血清中細胞因子濃度的測定

用Millipore mouse 試劑盒檢測小鼠24種細胞因子的水平。本實驗檢測的24種細胞因子中包括：白細胞介素類：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-13、IL-17；干擾素類：IFN-γ；腫瘤壞死因子類：TNF-α；集落刺激因子：G-CSF、GM-CSF；趨化因子類：Eotaxin、KC、MCP-1、IP-10、MIP-1 α、RANTES、VEGF。

式中：MFI值即熒光值。

1.4 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標準差(x±s)表示，各組均數(shù)的比較采用方差分析，P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有極顯著性差異。所有柱形圖、曲線圖應(yīng)用Excel繪制。

2 結(jié)果與分析

2.13 種方式下ω-6中的亞油酸對小鼠24種細胞因子的作用

灌胃、腹腔注射和靜脈注射3種作用方式下ω-6亞油酸對小鼠24種細胞因子的作用如圖1所示。

如果老年人出現(xiàn)突發(fā)性耳聾，可使用抗病毒和擴血管、溶栓的藥物營養(yǎng)神經(jīng)，通過吃藥和輸液都可以，也可以使用激素類藥物減輕內(nèi)耳水腫，緩解突發(fā)性耳聾。如果是由糖尿病、血管疾病等引起，就針對病因控制血糖或改善血液循環(huán)。有時游泳、沐浴時耳道進水，耳垢體積膨脹，突然感覺耳聾，只需取出栓塞即可。慢性中耳炎可導(dǎo)致鼓膜穿孔、炎癥性肉芽腫、鈣化灶等病變，須及時進行治療。要特別提醒的是，老人出現(xiàn)突發(fā)性耳聾，應(yīng)及時帶老人到醫(yī)院檢查治療，一直拖著不治療，發(fā)展下去就會全聾，即使使用助聽器也無效。

圖1 3種方式下ω-6亞油酸對小鼠24種細胞因子的作用Fig. 1 Effects ofω-6 linoleic acid using three different delivery methods on 24 cytokines in mice

表1 各類細胞因子的變化(亞油酸)Table 1 Changes of cytokines in mice administered with linoleic acid

表2 統(tǒng)計學(xué)t檢驗變化顯著的細胞因子(亞油酸)Table 2 Significant change of cytokines in mice administered with linoleic acid

與對照組相比各種細胞因子的變化情況見表1。在灌胃組中，IL-3、IL-4、TNF-α、IP-10在口服前后濃度沒有明顯變化，給小鼠口服灌胃亞油酸后，上調(diào)了IL-1α、IL-1β、IL-5、IL-9、IL-10、IL-12(p70)、IL-17、IFN-γ、Eotaxin、MCP-1、MIP-1α、RANTES、VEGF的表達量，即實驗組在被檢血清中的濃度高于對照組中的濃度。IL-2、IL-6、IL-12(p40)、IL-13、G-CSF、GM-CSF、KC 七種細胞因子在灌胃后，血清中的濃度低于對照組的濃度。

在腹腔注射組中，IP-10、MCP-1在注射前后濃度沒有明顯變化，在檢測結(jié)果中，IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-12 (p70)、IL-13、IL-17、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、MIP-1α、RANTES、VEGF的濃度高于對照組中細胞因子的濃度。IL-6、Eotaxin、G-CSF、KC的濃度低于對照組。

在靜脈注射組中， Eotaxin、RANTES在注射前后濃度沒有明顯變化，在給小鼠靜脈注射亞油酸后，上調(diào)了IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、TNF-α、G-CSF、KC、IP-10、MCP-1、MIP-1α、VEGF的表達量，即實驗組的濃度高于對照組中細胞因子的濃度。IL-3、IL-4、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-13、IL-17、IFN-γ、GM-CSF的濃度低于對照組。

2.2 顯著性分析

應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件對實驗結(jié)果進行方差t檢驗，根據(jù)P值進行顯著分析，結(jié)果見表2。

由表2可知，在灌胃組中，VEGF與對照組相比具有極顯著性差異，IL-1α、Eotaxin、VEGF的濃度顯著升高，IL-6、IL-12(p40)、G-CSF、KC與對照組相比顯著降低；在腹腔注射組中，IL-1α、IL-10與對照組相比具有極顯著性差異，IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-10、IL-17的濃度顯著升高，G-CSF與對照組相比顯著降低；在靜脈注射組中，IL-4 、IL-9、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-17與對照組相比具有極顯著性差異，IL-2、IL-5、IL-6的濃度顯著升高，IL-3、IL-4 、IL-9、IL-10、IL-12 (p40)、IL-12(p70)、IL-17與對照組相比顯著降低。

3 討 論

細胞因子是由機體免疫細胞和非免疫細胞合成和分泌的具有高效性、多功能的多肽類因子，可以作用于其他細胞受體，在分子水平上調(diào)節(jié)多種細胞的功能[6]。免疫細胞和非免疫細胞分泌的細胞因子可以作用于其他細胞的受體，在分子水平上調(diào)節(jié)多種細胞生理功能[7](表3)。它們和相應(yīng)的靶細胞外膜上的受體結(jié)合，依賴于細胞和所作用的細胞因子產(chǎn)生某種應(yīng)答。而且經(jīng)常是靶細胞在細胞因子的刺激下產(chǎn)生另外的細胞因子。它們主要作為細胞間的信號傳遞分子，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答、細胞分化、造血、腫瘤免疫等多種生理及病理過程?？傊瑱C體免疫應(yīng)答的發(fā)生發(fā)展，以及發(fā)炎細胞因子和抗炎細胞因子之間相互作用和相互平衡構(gòu)成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[8-11]。

表3 幾種顯著變化的細胞因子的生物功能及其介導(dǎo)的信號途徑Table 3 Functions and signal pathways of cytokines with significant change

腹腔注射組沒有經(jīng)過胃腸道，是直接對腸黏膜系統(tǒng)發(fā)揮作用的。炎癥細胞因子IL-1和IL-17升高的同時也伴隨著IL-4、IL-10抗炎細胞因子的升高以及趨化因子G-CSF的降低，亞油酸作用于腹腔內(nèi)的共同黏膜免疫系統(tǒng)(common mucosal immunity system，CMIS)時[15]，腸道上皮細胞(M細胞)、淋巴細胞、巨噬細胞、抗原呈遞細胞、NK細胞等發(fā)出炎癥信號產(chǎn)生一系列相應(yīng)的細胞因子，如本研究中的IL-1、INF-γ等，接著，胞內(nèi)一系列轉(zhuǎn)錄因子磷酸化和去磷酸化(表3)使這些細胞因子的信號被放大，促進Th0向Th2細胞極化，分泌IL-4、IL-10等抗炎細胞因子來中和過高的炎癥反應(yīng)。說明隨著時間的延長，機體會產(chǎn)生抗炎細胞因子來平衡過高的炎癥，激活的信號途徑有NF-ΚB、JNKp38MAPK、PI3K和JAKSTAT6途徑，抑制STAT3途徑。

靜脈注射組是避開腸胃道及黏膜系統(tǒng)直接進入血液作用于小鼠的，總體表現(xiàn)為促炎作用。IL-2、IL-5、IL-6濃度顯著升高，抗炎細胞因子IL-3、IL-4、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-17濃度顯著降低。激活的信號途徑有NF-κB、MAPK、和JAKSTAT3。抑制的信號途徑有PI3K/ ATK、ERK/MAPK、STAT1、STAT4、STAT5，可能是由于亞麻酸除了能通過旁分泌參與免疫反應(yīng)外還能影響靜脈中的一些蛋白因子，形成更復(fù)雜的關(guān)系。有文獻[16-17]表明亞油酸能抑制血小板活化因子(PAF)的產(chǎn)生(PAF由單核細胞產(chǎn)生，活化血小板，促進動脈粥樣硬化形成)；抑制血小板衍生生長因子(PDGF)(PDGF能導(dǎo)致動脈血管壁平滑肌細胞、纖維細胞、巨噬細胞的遷移和增加)；降低極低密度脂蛋白VLDL(VLDL是心血管病的危險因素)；抑制脂蛋白(α)(LP(α))的產(chǎn)生(LP(α)有致動脈粥樣硬化形成和血栓形成作用，它的載脂蛋白分子結(jié)構(gòu)與纖維蛋白溶酶原很相似，是纖維蛋白溶酶原活化劑的抑制劑，使纖維蛋白不易溶解)。

4 結(jié) 論

灌胃組中大部分白介素類細胞因子沒有顯著性變化，趨化因子的變化情況比較顯著。IL-1α、Eotaxin和VEGF的濃度顯著性升高，IL-6、IL-12(p40)、G-CSF和KC濃度顯著降低。亞油酸在經(jīng)過胃腸道消化吸收后，與腸黏膜上的上皮細胞受體結(jié)合，激活了PKC/NF-κB途徑以及STAT的部分途徑促進IL-α、Eotaxin和VEGF的表達，對NF-κB、JAK-STAT3、PI3K途徑的抑制可能導(dǎo)致IL-6、IL-12(p40)、G-CSF和KC濃度的降低。腹腔注射組中炎癥細胞因子IL-1和IL-17升高的同時也伴隨著IL-4、IL-10抗炎細胞因子的升高以及趨化因子G-CSF的降低，說明隨著時間的延長，機體會產(chǎn)生抗炎細胞因子來平衡過高的炎癥，激活的信號途徑有NF-κB、JNKp38MAPK、PI3K和JAKSTAT6途徑，抑制STAT3途徑。靜脈注射組總體表現(xiàn)為促炎作用。IL-2、IL-5、IL-6濃度顯著升高，抗炎細胞因子IL-3、IL-4、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-17濃度顯著降低。激活的信號途徑有NF-κB、MAPK、和JAKSTAT3。抑制的信號途徑有PI3K/ATK、ERK/MAPK、STAT1、STAT4、STAT5。

有研究表明不飽和脂肪酸(PUFA)在組織培養(yǎng)中能抑制3種腹水癌的生長，對淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亞油酸與亞麻酸的作用最強，大劑量(100～200mg/kg)的亞油酸腹腔注射，可以完全抑制肉瘤S37的生長，并使小鼠淋巴細胞性白血病(腹水型)小鼠的存活時間延長[18]。本實驗主要研究口服ω-6亞油酸后對機體免疫系統(tǒng)的作用，輔以小劑量的腹腔注射和靜脈注射方式作為對照(亞油酸是一種脂溶性物質(zhì)，注射劑量要在風(fēng)險范圍之內(nèi))，相對于靜脈注射組表現(xiàn)出的顯著促炎作用，口服途徑對機體的作用就表現(xiàn)得相對均衡，可見口服ω-6亞油酸是一種安全科學(xué)的方式，它不僅作為食物給機體提供了必需的營養(yǎng)，最重要的是它能通過腸黏膜系統(tǒng)傳遞信息從而調(diào)節(jié)機體的免疫活動。在營養(yǎng)相對過剩的今天我們還是希望合理飲食，不要過分追求食用所謂增強免疫的食品。最好不要通過注射的形勢給機體所謂“免疫增強”食品，本研究的結(jié)果表明服用過多的ω-6亞油酸反而可能會降低食欲，增加機體過頭的炎癥應(yīng)答。

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Regulatory Function of ω-6 Linoleic Acid on Mouse Immune System

LIU Xiao-juan，PANG Guang-chang*，LI Yang
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

Objective: To explore the effect of ω-6 linoleic acid on cytokines of mice. Methods: The mice were administered with linoleic acid by intragastric administration, intraperitoneal injection and vein injection respectively. At 3, 2 h and 2 h after administration, the concentration changes of 24 cytokines including IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12 (p40), IFN-γ, G-CSF, MCP-1 and VEGF in mouse serum were determined. Results: An obvious increase in IL-1, Eotaxin and VEGF, and significant decline in IL-6, IL-12 (p40), G-CSF and KC were observed in mice with intragastric administration of ω-6 linoleic acid; In intraperitoneal injection group, the concentration of IL-1, IL-17, IL-4, IL-10 exhibited an obvious increase, whereas GCSF exhibited an obvious decrease; The mice in vein-injection group showed a remarkable change with inflammation, which exhibited a dramatic increase of IL-2, IL-5 and IL-6, and a significant decrease of IL-3, IL-4, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), and IL-17. Conclusion: ω-6 linoleic acid can transfer signal through mucosal immunity of intestine and blood system to regulate immune system. In intragastric administration group, PKC/NF-κB and partial STAT pathways can be activated and JAK-STAT3 and PI3K pathways can be inhabited; in intraperitoneal injection group, NF-κB, JNK/p38/MAPK, PI3K and JAK/STAT6 can be activated and STAT3 can be inhabited; in vein-injection group, NF-κB, MAPK and JAK/STAT3 can be activated, and PI3K/ATK, ERK/MAPK and STAT1, 4, 5 can inhabited. Nowadays, due to excessive nutrition for some people, it is not scientific strategy for these people to pursue immune-enhancing food, which can keep their body in a continuous inflammation status. Therefore, our health should be result from a dietary structure that is benefit for immune balance.

ω-6 protein；cytokine；signal pathway；phytochemicals

Q178.535

A

1002-6630(2010)23-0375-05

2010-09-25

國家自然科學(xué)基金項目(30871951)

劉小娟(1986—)，女，碩士研究生，研究方向為生物活性物質(zhì)的分離純化。E-mail：llxjj1236@163.com

*通信作者：龐廣昌(1956—)，男，教授，博士，研究方向為食品生物技術(shù)及食品免疫學(xué)。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn