擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中應(yīng)用依諾肝素與普通肝素的對比研究

秦淑輝 肖文良 蘇瑞瑛 呂秀華

在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中應(yīng)用普通肝素(un fractionated heparin，UFH)進行抗凝治療一直是最為廣泛應(yīng)用的治療手段，但 UFH存在著自身局限，如半衰期短，生物利用率低、抗凝效果個體差異大，致血小板減少癥發(fā)病率高，同時由于其抗凝效果的不可預(yù)見性在使用時須監(jiān)測活化凝血時間(ACT)。近年來，低分子肝素(LMWH)既保留了普通肝素抗血栓形成的特點，又減少上述缺點，其血漿半衰期長、生物利用度高、促血小板聚集作用弱，無須監(jiān)測出凝血時間，因此，人們逐漸在 PCI治療中應(yīng)用 LMWH[1]。然而在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)PCI治療中應(yīng)用LMWH替代UFH的國外專家推薦意見中 LMWH治療至少 2 d以上，術(shù)后不能即刻拔管限制了這種替代。本文旨在觀察經(jīng)動脈鞘管注射依諾肝素(enoxaparir)在PCI術(shù)中抗凝治療的安全性和有效性，并與UFH進行了對比研究，對PCI術(shù)中新的抗凝策略進行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2008年 5月至 2010年 1月因患各種類型冠心病在我院經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病并確定施行PCI的患者 286例，男 163例，女 123例;平均年齡(56±11)歲。隨機分為 2組，試驗組 193例患者于股動脈穿刺并置入鞘管后經(jīng)動脈鞘管注射依諾肝素，根據(jù)注入劑量不同，隨機分為 2個亞組，A亞組 96例為 0.75mg/kg;B亞組 97例為 1.0mg/kg;對照組 93例。3組年齡、性別比、體重指數(shù)、危險因素(吸煙、高血壓、糖尿病、心肌梗死史、脂代謝異常)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標準 入選標準:(1)穩(wěn)定型心絞痛(SA)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，患者經(jīng)冠狀動脈造影后適合行 PCI者;(2)陳舊性心肌梗死者需行PCI者;(3)術(shù)前 12h內(nèi)未應(yīng)用依諾肝素。排除標準:(1)急性心肌梗死(AMI);(2)血肌酐≥133μmol/L;(3)存在抗凝治療禁忌證，活動性內(nèi)臟出血，消化性潰瘍活動期，控制欠佳的高血壓收縮壓≥180 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥110mm Hg，近半年內(nèi)出現(xiàn)急性腦梗死，曾發(fā)生腦出血，血液系統(tǒng)疾患，近 6個月內(nèi)有外科手術(shù)史，血液透析治療中，對肝素過敏。

1.3 試劑 抗 Xa因子試劑盒為意大利 Chromogenix公司生產(chǎn)，依諾肝素由賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)，商品名克賽;UFH由徐州萬邦生化制藥有限公司生產(chǎn)。

1.4 PCI成功判定標準 靶血管的前向血流達心肌梗死溶栓治療研究(TIMI)Ⅲ級;靶病變殘余狹窄＜10%;PCI過程中無心臟事件發(fā)生，包括死亡、心臟壓塞、AMI、心源性休克、急診冠狀動脈搭橋術(shù)等。

1.5 方法 2組入院后均口服阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、他汀類藥物，試驗組測定抗 χa因子活性，定義 0.5～1.8 kU/L為有效抗凝[2]，術(shù)后即刻拔除動脈鞘管，記錄徒手壓迫時間，對照組按8 000～10 000 U動脈推注 UFH，測定 ACT并定義術(shù)中 300～350 s為有效抗凝，術(shù)后 4h測定 ACT＜180 s拔除動脈鞘管，記錄徒手壓迫時間。術(shù)后隨訪觀察7 d、30 d主、次要終點結(jié)果。

1.6 監(jiān)測指標 (1)設(shè)定評判依諾肝素安全性的主要終點為:與對照組比較，試驗組PCI手術(shù) 7 d內(nèi)的嚴重出血事件以及輕度出血事件的發(fā)生率;出血程度的分類按照 TIMI試驗的標準，大出血:指大量出血或出血危及生命，如腦出血，或出血使血紅蛋白下降大于 50 g/L(或紅細胞壓積下降幅度大于 15%);輕度出血事件包括鼻衄、瘀斑、血腫、肉眼血尿或臨床無癥狀但血紅蛋白下降，穿刺部位血腫定義為血腫直徑大于 5 cm。(2)評判依諾肝素有效性的主要終點為:試驗組在PCI手術(shù)過程中抗凝效果的達標率。(3)評判依諾肝素有效性的次要終點為 30 d內(nèi)的全因病死率、非致命性心肌梗死以及緊急靶血管血運重建的發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計量資料以 ˉx±s表示，采用 t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組患者抗Xa因子活性值 試驗組 2亞組應(yīng)用依諾肝素 5min及術(shù)后抗Xa因子活性值比較見表 1。

表 1 試驗組 2亞組各階段的抗 Xa因子活性值比較kU/L，ˉx±s

2.2 對照組患者 ACT值 對照組 93例，UFH動推后 10、60、120、240min時的 ACT值分別為(352±34)s、(312±32)s、(258±39)s、(175±24)s。術(shù)中有效抗凝達標率為 20.4%(19/93)，未達標的例占 79.6%(74/93)，其中 78.5%(73/93)為抗凝不足，UFH動脈推注 10m in后 ACT為(270±27)s。

2.3 有效抗凝的比較 試驗組 2亞組藥物間根據(jù)規(guī)定的標準范圍，A組有效抗凝達標率為 95.8%(92/96)，B組有效抗凝達標率為 100%(97/97)，對照組為 20.4%(19/93)，2試驗亞組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 迷走反應(yīng)發(fā)生及平均壓迫出血時間比較 試驗組均于術(shù)后即刻拔除鞘管，無 1例迷走反應(yīng)發(fā)生，股動脈穿刺局部平均壓迫止血時間 A亞組為(28±8)min，B亞組為(29±8)min;穿刺局部發(fā)生血腫 A亞組為 8例，B亞組 18例，UFH對照組于PCI術(shù)后 4h左右拔除鞘管，7例出現(xiàn)迷走反應(yīng)，股動脈穿刺局部平均壓迫止血時間為(30±8)min;穿刺局部發(fā)生血腫 20例，試驗組術(shù)后即刻拔管與對照組比較，未發(fā)現(xiàn)壓迫止血時間明顯延長的情況，而對照組出現(xiàn)迷走反應(yīng)率明顯增加，與試驗組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組穿刺部位血腫發(fā)生率與 A亞組比較也明顯增加(P＜0.05)。見表 2。

2.5 安全性評價比較 隨訪 7 d在安全性評價上試驗組嚴重出血事件的發(fā)生率比對照組下降，分別為 1.04%(1/96)、2.06%(2/97)和 2.15%(2/93)，輕度出血事件發(fā)生率分別為6.3%(6/96)、7.2%(7/97)和 7.5%(7/93)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。見表 2。

2.630 d后測定結(jié)果 在試驗組，30 d的全因死亡、非致命性心梗以及緊急靶血管血運重建聯(lián)合事件的發(fā)生率分別為3.1%(3/96)和 4.1%(4/97)，也低于對照組 4.3%(4/93)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表 2。

表 2 隨訪 7 d、30 d的主、次要終點事件

3 討論

UFH是經(jīng)典的凝血酶抑制劑，常規(guī)用于 PCI，以減少動脈損傷部位及介入治療器械上的血栓形成[3]。由于UFH自身結(jié)構(gòu)及成分上的缺陷，在臨床使用上有許多的局限性，如半衰期短，生物利用度低，能非特異性地與細胞蛋白質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致其劑量與抗凝關(guān)系的不確定，致血小板減少癥發(fā)病率高和易被血小板 4因子中和等缺點，因此臨床需要監(jiān)測 ACT以調(diào)整劑量，PCI每超過 1h需追加 UFH，且 PCI術(shù)后 4～6h才能拔除股動脈鞘管，臥床時間長，增加了迷走反應(yīng)及周圍血管并發(fā)癥的發(fā)生率。LMWH是肝素分子經(jīng)化學(xué)或酶降解的片段，分子量在4 000～6 000，依諾肝素具有抗Ⅹa因子活性強，抑制 vWF因子釋放[4]和更有效釋放組織因子旁路抑制因子，抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶的活性較低，抑制體內(nèi)、外血栓和動靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，抗血栓形成的作用強，極少致凝血障礙或明顯出血傾向等優(yōu)勢。國內(nèi)外研究證實，皮下注射依諾肝素用于行PCI的急性冠脈綜合征患者是安全有效的[5-7]。同時也有研究對行 PCI的急性冠脈綜合征患者術(shù)中經(jīng)靜脈應(yīng)用依諾肝素同時合用或不合用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的可能性進行了探索[8，9]。以上研究結(jié)果顯示，PCI中單次靜脈應(yīng)用依諾肝素可以達到有效的抗凝效果，并且無需抗凝指標檢測和劑量調(diào)整。單次靜脈應(yīng)用依諾肝素應(yīng)該比多次皮下注射的方案更安全[10]。

本研究的結(jié)果表明，經(jīng)動脈鞘管注射依諾肝素在PCI術(shù)中的應(yīng)用是安全可行的，2種劑量的依諾肝素均達到了有效的抗凝水平，并且不需任何劑量調(diào)整，所有患者均可于術(shù)后即刻拔除鞘管，減少了患者臥床時間，迷走反應(yīng)和周圍血管并發(fā)癥低。而且術(shù)后無需監(jiān)測 ACT值，因此總成本與應(yīng)用UFH相當(dāng)或更低。本研究中心血管事件的發(fā)生率低，因此，經(jīng)動脈鞘管注射依諾肝素可能適用于中國人群中行PCI治療的患者。

抗凝應(yīng)用的根本問題就是找到抗凝與出血的平衡點，其合理劑量的選擇應(yīng)由抗凝強度能否達到理想的范圍和抗凝強度在理想范圍內(nèi)持續(xù)的時間決定。對依諾肝素而言，最適合的抗Ⅹa因子水平并無定論。NICE-1研究于 PCI時予靜脈注射1mg/kg依諾肝素，發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa因子峰值平均值為2.1 kU/L，抗凝強度超出理想范圍較多，劑量較大[8];NICE-4研究則于 PCI中予靜脈注射 0.75mg/kg依諾肝素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa因子峰值平均值 1.5 kU/L[8]。Choussat等[9]則嘗試于PCI術(shù)中予靜脈注射 0.5mg/kg依諾肝素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa因子峰值平均值為0.9 kU/L。而這 3個研究出血事件發(fā)生率分別為 6.1%，7.0%和 1.6%。STEE-PLE試驗的結(jié)果表明，0.75 mg/kg和0.5mg/kg 2組不同劑量的依諾肝素間安全性與有效性無明顯差異，而且在與 GPⅡa/Ⅲb受體拮抗劑合用時均不增加出血風(fēng)險[11]。本研究中，0.75mg/kg組和 1.0mg/kg組抗Ⅹa因子峰值平均值分別為 1.27 kU/L和 1.43 kU/L，2組的出血事件發(fā)生率分別為 7.3%和 9.3%。本研究結(jié)果揭示 0.75mg/kg可能更安全有效，是比較理想的劑量。

本試驗的結(jié)果顯示，2組根據(jù)有效抗凝達標率的比較有顯著性差異，提示依諾肝素在PCI術(shù)中作為抗凝藥物的應(yīng)用優(yōu)于UFH。LMWH組根據(jù)體重調(diào)整劑量，抗凝效果更確切，而且術(shù)后無需監(jiān)測 ACT值，因此總成本與應(yīng)用UFH相當(dāng)或更低，而且可直接拔除動脈鞘管，縮短了拔管時間，而股動脈穿刺局部血腫、迷走反應(yīng)和周圍血管并發(fā)癥明顯低于UFH者。

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