烏司他丁對重癥肌無力患者圍術(shù)期炎性因子的影響

魏昌偉,劉秀珍,王卓強(qiáng),張 斌,王恒林

(中國人民解放軍第 309醫(yī)院麻醉科,北京 100091)

重癥肌無力(Myasthenia Gravis,MG)是累及神經(jīng) -肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體的自身免疫性疾病,胸腺擴(kuò)大切除術(shù)是迄今公認(rèn)的治療 MG的重要方法之一。該手術(shù)由于創(chuàng)傷大,圍術(shù)期可激發(fā)患者產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭(MODS)。因此,如何減輕圍術(shù)期全身炎癥反應(yīng)一直很受關(guān)注。本文通過觀察血漿TNF-a、IL-6和 IL-10濃度的變化,探討烏司他丁對 MG患者圍術(shù)期炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 60例擇期行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的 MG患者(OssermannⅠ -Ⅱ b型),ASAⅡ -Ⅲ級,術(shù)前心電圖、血常規(guī)、生化均正常,心肺功能良好。隨機(jī)分為對照組(C組,n=30)和烏司他丁組(U組,n=30)。術(shù)前對有肌無力癥狀的予以吡啶斯的明 60 mg,2-3次/d,兩組患者性別、年齡、體重、手術(shù)時間及出血量、輸液量均無明顯差異。

1.2 麻醉方法 患者入室后建立靜脈通道,連接林格氏液 500 ml,所有病人常規(guī)給予阿托品 0.5 mg、地塞米松 10 mg靜脈滴注。面罩去氮給氧,麻醉誘導(dǎo)給予咪唑安定 0.1-0.2 mg/kg、芬太尼 2-4 μg/kg、異丙酚 1.5-2 mg/kg、阿曲庫銨 0.04-0.05 mg/kg(常規(guī)劑量的 1/5-1/4),快速誘導(dǎo)后以 0.5%的丁卡因氣管表麻,然后進(jìn)行氣管插管。插管成功后固定好氣管導(dǎo)管連接麻醉機(jī),機(jī)械控制呼吸(潮氣量:10 ml/kg,呼吸頻率 10-12次/min,吸呼比 1∶2)。術(shù)中維持給予 1%-2%異氟醚持續(xù)吸入、異丙酚 2-4 mg/(kg?h)持續(xù)泵入,間斷追加芬太尼,芬太尼總量 4-6μg/kg。U組患者入手術(shù)室后即給予烏司他丁 4 000 U/kg溶于 20 ml氯化鈉注射液中,10 min內(nèi)緩慢靜脈推注,然后以 2 000 U?kg-1?h-1持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束。C組給予等量的生理鹽水。

1.3 標(biāo)本采集與檢測 分別于麻醉前(T1)、切皮時(T2)、手術(shù)開始后 60 min(T3)、術(shù)畢(T4)、術(shù)后60 min(T5)5個時間點(diǎn)抽取動脈血 3 ml,枸櫞酸鈉抗凝,立即以 3 000 r/min離心 10 min,取上層血漿置入 -20℃冰箱內(nèi)保存待測,用 ELISA法測定血漿TNF-a、IL-6和 IL-10的濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS10.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,所有計量資料均以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,組內(nèi)比較采用單因素方差分析,組間比較采用成組 t檢驗,P﹤ 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較 兩組患者性別、年齡、體重、手術(shù)時間及出血量、輸液量均無明顯差異,見表1。

2.2 細(xì)胞因子 TNF-a、IL-6、IL-10濃度的變化 兩組患者血漿 TNF-a、IL-6、IL-10濃度在T2-T5各時間點(diǎn)與麻醉前比較均明顯增加(P﹤0.05-0.01);U組患者血漿 TNF-a、IL-6濃度在T2-T5各時間點(diǎn)明顯低于 C組,血漿 IL-10濃度明顯高于 C組(P﹤ 0.05-0.01),見表 2。

表1 兩組患者一般情況比較(x±s)

表2 兩組患者細(xì)胞因子 TNF-a、IL-6、IL-10濃度的變化(x±s,n=30)

3 討 論

MG病人由于自身免疫功能失調(diào),在啟動免疫激活機(jī)制的同時,也啟動了免疫抑制功能。自身免疫反應(yīng)使得大量炎性細(xì)胞浸潤和激活,致使單核 -巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等被激活,從而產(chǎn)生大量的炎性因子[1-3]。IL-6和 TNF-α是體內(nèi)重要的促炎細(xì)胞因子,IL-6能誘導(dǎo) B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體,并誘導(dǎo) T細(xì)胞活化增殖、分化,參與機(jī)體的免疫應(yīng)答,是急性期損傷的誘導(dǎo)物和炎性反應(yīng)的促發(fā)劑,其濃度直接反映組織的損傷程度;TNF-α是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì),能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加,調(diào)節(jié)其他組織代謝活性并促使其他細(xì)胞因子合成和釋放。炎癥反應(yīng)中 IL-10主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,手術(shù)創(chuàng)傷后的抗炎性保護(hù)效應(yīng)從 IL-10開始[4-5]。Alseth EH等[6]認(rèn)為 IL-10是通過抑制NF-κB抑制蛋白 (IκB-α)的降解,阻斷單核巨噬細(xì)胞中 NF-κB的活化,抑制炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá),限制急性炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組患者血漿 TNF-a、IL-6、IL-10濃度在 T2-T5各時間點(diǎn)與麻醉前比較均明顯增加,表明麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷侵襲可激活體內(nèi)多種炎癥介質(zhì),一方面引起促炎細(xì)胞因子的釋放,另一方面還可引起抗炎細(xì)胞因子的釋放,只有保持這兩類細(xì)胞因子的有效平衡,機(jī)體才能避免受到進(jìn)一步的損害。烏司他丁是從尿液中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑,具有改善微循環(huán)障礙與代謝異常,抑制內(nèi)源性休克因子以及增加內(nèi)源性抗休克因子的作用;可清除氧自由基、減輕過氧化反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)的釋放、抑制術(shù)后機(jī)體過度應(yīng)急反應(yīng)的作用[7]。本研究結(jié)果顯示,圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用烏司他丁后,IL-6和 TNF-α水平較對照組明顯降低。表明烏司他丁能夠抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的促炎癥細(xì)胞因子 IL-6和TNF-α的釋放,減輕全身炎癥反應(yīng),保護(hù)重要臟器的功能,從而提高機(jī)體抵抗手術(shù)侵襲的能力,其機(jī)制可能是通過抑制 IL-6、TNF-α細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,降低核因子 κB(NF-κB)水平,從而抑制血漿 IL-6、TNF-α的產(chǎn)生。而血漿 IL-10濃度明顯高于對照組,這可能與烏司他丁穩(wěn)定白細(xì)胞膜,調(diào)節(jié)、局限炎癥反應(yīng)有關(guān),但具體機(jī)制仍有待深入研究。

因此,烏司他丁能夠抑制重癥肌無力患者圍術(shù)期促炎細(xì)胞因子 TNF-a和 IL-6的釋放,促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子 IL-10的釋放,調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。

[1] Yeh JH,Wang SH,Chien PJ,et al.Changes in serum cytokine levels during plasmapheresis in patients with myasthenia gravis[J].Eur J Neurol,2009,16(12)∶1 318-1 322.

[2] Tǜzǜn E,Meriggioli MN,Rowin J,et al.Myasthenia gravis patients with low plasma IL-6and IFN-gamma benefit from etanercept treatment[J].JAutoimmun,2005,24(3)∶261-268.

[3] Mocchegiani E,Giacconi R,Muzzioli M,et al.Different age-related effects of thymectomy in myasthenia gravis:role of thymoma,zinc,thymulin,IL-2 and IL-6[J].Mech Ageing Dev,2000,117(1-3)∶79-91.

[4] Sassano P,Paparo F,Ramieri V,et al..Interleukine-6(IL-6)may be a link between myasthenia gravisand myoepithelioma of the parotid gland[J].Med Hypotheses,2007,68(2)∶314-317.

[5] Deng C,Goluszko E,Tǜzǜn E,et al.Resistance to experimental autoimmune myastheniagravis in IL-6-deficient mice isassociated with reduced germinal center formation and C3production[J].J Neuroimmunol,2002,125(1-2)∶51-58.

[6] Alseth EH,Nakkestad HL,Aarseth J,et al.Interleukin-10promoter polymorphisms in myasthenia gravis[J].J Neuroimmunol,2009,29(1-2)∶63-66.

[7] Zhou Q,Wang G,Gao C,et al.Effect of ulinastatin onperioperative inflammatory response to coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2010,35(2)∶107-110.