周細(xì)胞在抗腫瘤血管生成中的研究進(jìn)展

張 令綜述 戈 偉審校

眾所周知,腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管,沒有新生血管,腫瘤將停止生長。腫瘤新生血管由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞、基底膜組成。目前抗腫瘤血管生成的研究主要在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞,對(duì)周細(xì)胞的研究很少。而周細(xì)胞在腫瘤血管的發(fā)展、穩(wěn)定、成熟及重塑過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,成為抗血管生成治療的熱點(diǎn)和新靶點(diǎn)。本文就近年來關(guān)于周細(xì)胞在抗腫瘤血管生成中的研究作一綜述。

1 腫瘤血管的組成及特征

腫瘤血管由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞及基底膜組成。腫瘤血管與正常血管不同,其血管扭曲變形、擴(kuò)張、排列紊亂、動(dòng)靜脈吻合異常、缺乏完整的周細(xì)胞覆蓋[1,2]。腫瘤新生血管的數(shù)量和功能是腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素,比微血管密度、血管生長因子更具說服力。

2 腫瘤血管中周細(xì)胞的特征及作用

周細(xì)胞在腫瘤血管中普遍存在,是主要的內(nèi)皮支持細(xì)胞,其胞體與血管壁毗鄰,細(xì)胞質(zhì)環(huán)行包繞管腔[3]。在腫瘤血管中,周細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能存在異常,如基因表型改變、形態(tài)異常、與血管壁結(jié)合松散、細(xì)胞突起進(jìn)入腫瘤組織、喪失與內(nèi)皮細(xì)胞的正常接觸等,使內(nèi)皮支持功能減弱[4]。同時(shí)周細(xì)胞覆蓋率降低使血管“疏漏”通透性增加,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易轉(zhuǎn)移。

以前有學(xué)者認(rèn)為,在新生血管形成過程中,周細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞形成血管腔后起著引導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)的作用[5]。但Rebecca等[6]近年發(fā)現(xiàn),即使在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞沒有激活的情況下,周細(xì)胞也能啟動(dòng)腫瘤血管生成,表明周細(xì)胞在腫瘤新生血管生成過程中起著重要作用。

2.1 周細(xì)胞覆蓋率

周細(xì)胞的覆蓋率是反映血管成熟程度的一個(gè)重要指標(biāo),多數(shù)腫瘤血管的周細(xì)胞覆蓋率低,腫瘤血管床功能不成熟[7]。但僅僅依據(jù)周細(xì)胞覆蓋率來評(píng)價(jià)血管成熟度也有失偏頗,事實(shí)上某些富含成熟血管的組織,如肺臟,周細(xì)胞覆蓋率并不高[7]。周細(xì)胞覆蓋率還是反映血管重構(gòu)的一個(gè)指標(biāo),還與腫瘤細(xì)胞浸潤、疾病進(jìn)展有關(guān)[1]。

2.2 周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤血管中的相互作用

正常組織血管中周細(xì)胞胞質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連,而在腫瘤血管中周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞松散結(jié)合,單個(gè)周細(xì)胞往往與若干個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)接觸,為內(nèi)皮細(xì)胞提供生存和穩(wěn)定的信號(hào)。

周細(xì)胞主要通過血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。周細(xì)胞分泌的VEGF是腫瘤血管生成的重要驅(qū)動(dòng)力,能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖、遷移和穩(wěn)定;內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PDGF作用于周細(xì)胞表面的血小板衍生生長因子受體(PDGFR),促使其向內(nèi)皮細(xì)胞募集[8,9]。

研究發(fā)現(xiàn)在周細(xì)胞覆蓋新生血管苞芽時(shí),G蛋白調(diào)節(jié)信號(hào)5(RGS5)表達(dá)上調(diào)[10],使用VEGF抑制劑,抑制 VEGF表達(dá)后 RGS5表達(dá)降低,新生血管消失,提示周細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用及血管成熟可能與RGS5通路有關(guān)。

3 抗血管生成藥物對(duì)周細(xì)胞的作用

3.1 VEGF抑制劑

VEGF抑制劑可使VEGF表達(dá)降低,當(dāng)VEGF表達(dá)下調(diào)時(shí),周細(xì)胞覆蓋率低的腫瘤血管對(duì)抗血管生成藥物敏感性高,覆蓋率高時(shí)敏感性低。因而使用VEGF抑制劑可明顯抑制周細(xì)胞覆蓋率較低的腫瘤血管,而對(duì)覆蓋率高的腫瘤血管抑制效果差。但有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)周細(xì)胞覆蓋率較高的RIP-Tag2腫瘤和 LLC腫瘤,使用小分子酪氨酸激酶抑制劑AG013736或 VEGF抑制劑,可以抑制大部分腫瘤血管[4]。其原因可能是VEGF抑制劑通過拮抗VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路,導(dǎo)致周細(xì)胞功能改變,即腫瘤血管對(duì)VEGF/VEGFR抑制劑敏感,是由于周細(xì)胞的功能異常,而與周細(xì)胞覆蓋率無關(guān)。

最近研究顯示,VEGF抑制劑可使周細(xì)胞表型正常,使殘留血管中周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接[11],這與先前報(bào)道用VEGF抑制劑使血管“正?；耙恢耓12]?？寡苌伤幬镒饔糜谀[瘤血管后,內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,周細(xì)胞喪失與腫瘤血管的接觸,而停用VEGF抑制劑后,周細(xì)胞可能通過合成IV型膠原和層粘連蛋白,促使基底膜形成,給血管再生提供一個(gè)支架,從而導(dǎo)致腫瘤新生血管的形成,這個(gè)血管形成的過程類似于雪旺氏細(xì)胞及基底膜促使神經(jīng)纖維再生。

以上資料說明,VEGF抑制劑對(duì)腫瘤血管的作用不是永久性的,停用VEGF抑制劑后腫瘤血管可能再生,只有將VEGF抑制劑聯(lián)合摧毀周細(xì)胞和基底膜的藥物,才能永久抑制腫瘤血管生成。

3.2 PDGF/PDGFR抑制劑

血小板衍生生長因子(PDGF)及其受體(PDGFR)在腫瘤中發(fā)揮重要的作用,可促使周細(xì)胞募集和血管成熟,導(dǎo)致腫瘤血管生成[13]。

Abramsson等[14]將腫瘤細(xì)胞分別接種到PDGF缺陷小鼠和正常小鼠,觀察到兩組小鼠的腫瘤體積并無明顯差別,而在PDGF缺陷小鼠中,周細(xì)胞覆蓋率很低,且部分脫離血管,并未沿基底膜形成血管,導(dǎo)致血管生成缺陷[14,15];本實(shí)驗(yàn)小鼠腫瘤血管可以耐受周細(xì)胞覆蓋率的大幅度降低,直到降低至90%以上時(shí)才導(dǎo)致小鼠死亡[14],說明低覆蓋率周細(xì)胞仍可發(fā)揮穩(wěn)定血管的作用。

酪氨酸激酶抑制劑SU6668可干擾PDGF信號(hào)傳導(dǎo)通路,一方面使腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋率降低,破壞腫瘤血管的穩(wěn)定,另一方面使內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡,破壞周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,抑制腫瘤血管生成。同時(shí)PDGF抑制劑還通過降低組織液壓力,增加腫瘤內(nèi)化療藥物的有效濃度,抑制腫瘤的生長[8,11]。新型的DNA寡核苷酸適配子AX102也可抑制PDGF信號(hào)通路,降低腫瘤血管周細(xì)胞的覆蓋率。但RIP-Tag2腫瘤對(duì)AX102的敏感性很低[16],這可能與 VEGF在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá),而對(duì)周細(xì)胞的依賴性較小有關(guān)。

PDGFR和磷酸化PDGFR主要在腫瘤血管周細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)中表達(dá)[17],由于受器官特異微環(huán)境及腫瘤轉(zhuǎn)移潛力的影響,原發(fā)腫瘤中PDGFR/磷酸化PDGFR的表達(dá)比轉(zhuǎn)移灶高。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑可通過抑制PDGFR信號(hào)作用于周細(xì)胞,減少周細(xì)胞的募集及與內(nèi)皮細(xì)胞的接觸,降低周細(xì)胞覆蓋率,從而破壞腫瘤血管的穩(wěn)定,抑制腫瘤血管的生成。單用伊馬替尼或聯(lián)合伊立替康可使腫瘤細(xì)胞和相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞凋亡,降低周細(xì)胞覆蓋率[18]。這些資料表明,阻斷PDGFR/磷酸化PDGFR信號(hào)通路可抑制腫瘤血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。

4 展望

周細(xì)胞在腫瘤血管發(fā)展、穩(wěn)定、成熟及重塑過程中發(fā)揮著重要作用,并主要通過VEGF和PDGF/PDGFR與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用來完成,即使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,周細(xì)胞也能單獨(dú)啟動(dòng)血管生成,所以抗血管生成應(yīng)該同時(shí)作用于內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞,從而完全抑制腫瘤血管生成。

這種作用效果已在多個(gè)腫瘤模型如RIP-Tag2和LLC腫瘤[9,11,19]等中得到證實(shí),并已考慮用于臨床試驗(yàn)[20]?？鼓[瘤血管生成治療方案還應(yīng)考慮腫瘤類型及腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋率[21]。

聯(lián)合靶向治療周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,共同降低腫瘤血管中周細(xì)胞的覆蓋率,減少成熟血管比例,破壞未成熟腫瘤血管,抑制正在形成的腫瘤血管,從而增加抗血管生成治療的療效,可能成為抗血管生成治療新的方向。

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