聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位在兒童應(yīng)用的研究進(jìn)展

梁茂金 綜述 鄭億慶 審校

1 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉科,中山大學(xué)聽(tīng)力與言語(yǔ)疾病研究所(廣州 510120)

事件相關(guān)電位 (event related potentials，ERP)指給予神經(jīng)系統(tǒng)特定的刺激，使大腦對(duì)刺激的信息進(jìn)行正性或負(fù)性加工，在大腦的相應(yīng)部位產(chǎn)生與刺激有相對(duì)固定時(shí)間間隔(“鎖時(shí)關(guān)系”)和特定位相的生物電反應(yīng)；是與實(shí)際刺激或預(yù)期刺激存在固定時(shí)間關(guān)系的腦反應(yīng)所形成的一系列腦電波，利用固定刺激反應(yīng)的“鎖時(shí)關(guān)系”與計(jì)算機(jī)的平均疊加處理后，可以提取出ERP成分[1～4]。ERP在認(rèn)知研究中有以下特點(diǎn)：①時(shí)間分辨率高，精確度可達(dá)到毫秒(ms)級(jí)；②外顯的行為反應(yīng)并不是必需的，可測(cè)量 “隱性” 的加工過(guò)程；③無(wú)創(chuàng)性；④通過(guò)ERP 記憶效應(yīng)的頭皮分布可探索不同實(shí)驗(yàn)條件所誘發(fā)的不同神經(jīng)活動(dòng)的腦機(jī)制等，因此被譽(yù)為“觀察腦高級(jí)功能的窗口”[1, 2]。近年來(lái)，隨著多導(dǎo)聯(lián)(128、256甚至更多)ERP及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，ERP研究空間分辨率增高，可用腦地形圖幫助確定波形，且相關(guān)技術(shù)如電極帽[HydroCel Geodesic Sensor Net，Electrical Geodesics Incorporated (EGI)]等的迅速發(fā)展，測(cè)試電極放置變得更容易[1, 5, 6]，使該檢查能夠在臨床上應(yīng)用，并逐漸被應(yīng)用于臨床研究。本文主要綜述ERP的成分及其在兒童應(yīng)用中的研究進(jìn)展。

目前應(yīng)用于研究的ERP成分主要有皮層慢反應(yīng)P1-N1-P2、失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)、N2b-P3b(P300)、N400等[2]。應(yīng)用于兒童的研究則常用P1-N1-P2和MMN。

1 ERP成分及其意義

P1-N1-P2測(cè)試時(shí)受試者在清醒、警覺(jué)、睜眼、注意被轉(zhuǎn)移狀態(tài)(如看無(wú)聲電影)下，重復(fù)的聽(tīng)覺(jué)刺激可于顱頂區(qū)誘出50～300 ms內(nèi)、由一個(gè)負(fù)波及兩個(gè)正波組成的波形，為皮層慢反應(yīng)P1-N1-P2[4]。P1-N1-P2反映聽(tīng)皮層對(duì)刺激反應(yīng)的敏感特性，它的出現(xiàn)提示被檢測(cè)者“聽(tīng)得見(jiàn)”[7]。P1-N1-P2受成熟度和覺(jué)醒狀態(tài)影響大，小于7歲的兒童表現(xiàn)為140 ms左右的大P1波，9～11歲時(shí)才逐漸表現(xiàn)為與成人相近的P1-N1-P2波[4]；P1-N1-P2也受刺激聲的物理性質(zhì)如頻率、聲強(qiáng)等影響，可用復(fù)合聲(如言語(yǔ))刺激[4, 7]。由于檢查過(guò)程中要求患兒保持清醒和注意被轉(zhuǎn)移狀態(tài)，一般選擇6歲及以上的兒童或小于6歲但配合好的兒童做檢查[7]。

MMN由N??tanen于1978年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，是在一系列重復(fù)的、性質(zhì)相同的“標(biāo)準(zhǔn)刺激”中具有任何可辨別差異的“靶刺激”誘發(fā)的腦電反應(yīng)，用靶刺激誘發(fā)的波減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的波后潛伏期在200 ms左右的負(fù)波，即為MMN[2, 7]。MMN反映聽(tīng)覺(jué)皮層對(duì)刺激變化的注意前處理能力。它的出現(xiàn)說(shuō)明受試者辨別了刺激變化，其潛伏期反映大腦判斷刺激特征是否發(fā)生改變所需的最短時(shí)間。由于MMN來(lái)源于皮層，與聽(tīng)覺(jué)感知聯(lián)系緊密，反映皮層的聽(tīng)感知處理能力，并且MMN不受注意力影響，不需要患兒對(duì)聲音作出反應(yīng)，在睡眠中的兒童也能被記錄到；且MMN在出生后即可誘出[8]；嬰幼兒及小齡兒童的覺(jué)醒狀態(tài)和成熟度對(duì)MMN的影響小[4, 7]；而且該負(fù)波可以用復(fù)合聲音如言語(yǔ)聲誘發(fā)，所以MMN可用于評(píng)估聽(tīng)覺(jué)中樞言語(yǔ)處理能力，并適用于所有兒童，特別是對(duì)中樞系統(tǒng)主觀評(píng)估比較困難的嬰幼兒和小齡兒童、昏迷患兒的研究有重要意義。

N2b-P3b(P300) 是受試者主動(dòng)辨認(rèn)“靶刺激”時(shí)在其頭皮記錄到的潛伏期約為300 ms左右的最大正性波[2]。N2b-P3b與認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)，目前主要用于對(duì)高級(jí)腦功能(注意、記憶等)的評(píng)定和對(duì)大腦功能成熟性的早期評(píng)定。因該檢查需要被檢查者的主動(dòng)配合辨認(rèn)“靶刺激”，僅能用于年齡較大并且能配合檢查的兒童。有報(bào)道P300用于注意缺陷多動(dòng)障礙患兒、自閉癥、精神病、學(xué)習(xí)能力、數(shù)學(xué)認(rèn)知等的研究[9, 10]。

N400由Kutas等于1980年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，在令被試者閱讀的句子中，25% 句子的最后1個(gè)詞與其前的語(yǔ)境不同，即該尾詞為歧義詞，它誘發(fā)出一個(gè)潛伏期在400 ms左右的負(fù)波，即N400[7]。N400反映語(yǔ)言加工過(guò)程，可用于了解大腦語(yǔ)言加工的機(jī)制。但由于也需要被檢查者的主動(dòng)配合，在患兒中應(yīng)用比較困難。

2 ERP在兒童的應(yīng)用

2.1 聽(tīng)閾評(píng)估 與聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)相比，P1-N1-P2可檢測(cè)更長(zhǎng)的聽(tīng)覺(jué)通路，反映聽(tīng)覺(jué)通路皮層水平對(duì)刺激聲信號(hào)的反應(yīng)，聽(tīng)神經(jīng)病的患兒ABR檢查異常，但若中樞處理正常， 則P1-N1-P2可誘出。因此，P1-N1-P2可用于聽(tīng)神經(jīng)病的診斷和評(píng)估[11]。而P1-N1-P2對(duì)肢體輕微活動(dòng)產(chǎn)生的噪聲耐受性強(qiáng)，可以在兒童中穩(wěn)定出現(xiàn)[12]，聽(tīng)閾評(píng)估比ABR更為準(zhǔn)確[13]，并且可以用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的刺激和刺激間隔誘出[7, 13]，可用自由聲場(chǎng)言語(yǔ)聲刺激，因此，可用于兒童助聽(tīng)后的言語(yǔ)聲的聽(tīng)閾評(píng)估，并且可與MMN結(jié)合，評(píng)估患兒對(duì)不同言語(yǔ)聲的分辨能力，可能為助聽(tīng)效果評(píng)估的理想電生理方法[4, 11]。Rance等[11]對(duì)18名聽(tīng)神經(jīng)病兒童用舒適聆聽(tīng)級(jí)純音和言語(yǔ)信號(hào)誘發(fā)ERP，發(fā)現(xiàn)ERP的出現(xiàn)與言語(yǔ)感知率一致性好，出現(xiàn)ERP的兒童言語(yǔ)感知率平均為60%，沒(méi)有出現(xiàn)ERP的兒童言語(yǔ)感知率很差，平均不到10 %，并且兒童ERP的出現(xiàn)與助聽(tīng)器開(kāi)機(jī)后的言語(yǔ)感知率和增益作用密切相關(guān)。因此，ERP檢查可用于評(píng)估聽(tīng)神經(jīng)病患兒的言語(yǔ)感知，預(yù)估患兒的助聽(tīng)效果，可能成為預(yù)測(cè)兒童聽(tīng)覺(jué)感知能力的新的客觀手段。Singh等[14]報(bào)道有80%～85%的人工耳蝸植入效果好的患兒助聽(tīng)后能記錄到MMN，而效果差者只有15%～20%的能記錄到。Lonka等[3]報(bào)道人工耳蝸植入者開(kāi)機(jī)后言語(yǔ)辨別功能和MMN的出現(xiàn)率同步提高，認(rèn)為誘出MMN是人工耳蝸植入后語(yǔ)言感知的一個(gè)早期指標(biāo)。所以，MMN可以用來(lái)評(píng)價(jià)幼兒人工耳蝸植入后聽(tīng)皮層的功能狀態(tài)的變化情況，有可能成為臨床評(píng)價(jià)人工耳蝸植入患兒助聽(tīng)聽(tīng)閾的重要手段。

2.2 評(píng)估中樞聽(tīng)覺(jué)處理 N??tanen[15]認(rèn)為MMN與聽(tīng)者怎樣感知、感知到什么有關(guān)，可能對(duì)診斷聽(tīng)力障礙有幫助。Bauer等[16]對(duì)13名中樞聽(tīng)覺(jué)處理障礙(central auditory processing disorders, CAPD)患兒的病例行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，CAPD的患兒比正常對(duì)照組兒童MMN誘出率偏低，且CAPD評(píng)分越差，MMN誘出率越低。Leppanen等[17]報(bào)道有CAPD遺傳風(fēng)險(xiǎn)嬰兒的中樞聽(tīng)處理功能與對(duì)照組不同，刺激聲持續(xù)時(shí)間差別大時(shí)兩組都能記錄到MMN，持續(xù)時(shí)間差別小時(shí)對(duì)照組能誘出MMN，患兒組則無(wú)MMN。說(shuō)明有CAPD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒對(duì)言語(yǔ)聲持續(xù)時(shí)間的精確辨別能力下降，提示可用MMN檢查誦讀困難者聽(tīng)處理功能狀態(tài)。

兒童自閉癥常被認(rèn)為存在聽(tīng)覺(jué)處理障礙[18, 19]。Sokhadze等[18]報(bào)道自閉癥患兒P1-N1-P2和MMN潛伏期延遲，提示自閉癥患兒有注意前處理障礙，并建議可用ERP作為自閉癥患兒的療效的評(píng)估指標(biāo)。Dunn等[19]研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒在非注意狀態(tài)的MMN幅度明顯下降；在注意狀態(tài)下可引出MMN，但變異大且與正常兒童不同，進(jìn)一步支持自閉癥患兒存在聽(tīng)覺(jué)處理障礙，并且對(duì)言語(yǔ)辨認(rèn)的機(jī)制不同。因此，認(rèn)為MMN可用于自閉癥的研究，對(duì)進(jìn)一步明確其發(fā)生機(jī)制可能有重要意義。

2.3 聽(tīng)覺(jué)中樞發(fā)育評(píng)估 MMN是人類(lèi)可記錄到的最早存在的事件相關(guān)電位(ERP)成分[8, 20]。Tanaka等[8]報(bào)道35到48周的新生兒可誘出與成人相近的MMN波，并且在36～37周潛伏期最短。臨床發(fā)現(xiàn)有中樞功能損害可能的患兒，MMN潛伏期延長(zhǎng)。Kraus等[21]認(rèn)為利用MMN可以盡早發(fā)現(xiàn)妨礙正常言語(yǔ)感知的聽(tīng)皮層發(fā)育障礙所致的言語(yǔ)發(fā)育遲緩。因此，MMN是評(píng)價(jià)新生兒聽(tīng)覺(jué)認(rèn)知能力和中樞發(fā)育狀態(tài)的有用的客觀手段[8]。

學(xué)齡期的腭裂兒童常有語(yǔ)言獲得和使用障礙，可能與中樞發(fā)育障礙有關(guān)。Cheour等[22]比較了9名腭裂和9名正常新生兒用純音誘發(fā)的MMN，發(fā)現(xiàn)正常新生兒MMN均能誘出，但腭裂新生兒誘出率僅為33.3%，并且腭裂新生兒對(duì)變異刺激反應(yīng)平均振幅比正常新生兒明顯低下。因此，MMN可能為出現(xiàn)中樞認(rèn)知障礙癥狀前的一個(gè)很好的客觀指標(biāo)，可用于早期評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)的患兒，以便進(jìn)行必要的干預(yù)及早期康復(fù)治療。

2.4 昏迷患兒預(yù)后評(píng)估 由于MMN的檢查不需患者的主動(dòng)配合，睡眠中也能記錄到MMN，所以有學(xué)者將MMN用于昏迷患者的研究。Luaute等[23]對(duì)365名昏迷患者行聽(tīng)覺(jué)ERP檢測(cè)，結(jié)果顯示誘出MMN則預(yù)示著患者能清醒的可能性大，如果結(jié)合其他一些昏迷早期恢復(fù)的臨床表現(xiàn)如瞳孔反射等，對(duì)預(yù)后的判斷更準(zhǔn)確。Fischer[24]對(duì)128名昏迷患者和52名正常對(duì)照者行聽(tīng)覺(jué)ERP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，昏迷患者的MMN和N1波幅偏低；33名患者能誘出MMN，84名患者能誘出N1，其中30名有MMN的患者和70名有N100的患者能在短期內(nèi)蘇醒。因此，P1-N1-P2和MMN能夠較早用于判斷昏迷患者能否蘇醒。

2.5 其他 ERP在兒童的其他應(yīng)用有精神病患兒評(píng)估[25]、智力評(píng)估、聽(tīng)覺(jué)訓(xùn)練效果與神經(jīng)可塑性的評(píng)估[26]等。

3 小結(jié)與展望

ERP 是探索兒童大腦功能的重要的電生理手段，可以用于兒童聽(tīng)閾評(píng)估，特別是對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病患兒以及助聽(tīng)后聽(tīng)閾的客觀評(píng)估有著重要的意義；能反映兒童聽(tīng)覺(jué)中樞處理和聽(tīng)覺(jué)中樞發(fā)育情況，對(duì)進(jìn)一步明確聽(tīng)覺(jué)中樞處理疾病如CAPD、自閉癥等的發(fā)病機(jī)制以及早期評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)患兒有重要的臨床意義，并且可能應(yīng)用于人工耳蝸術(shù)前聽(tīng)皮層的評(píng)估及與人工耳蝸植入效果間相關(guān)性研究，對(duì)進(jìn)一步明確人工耳蝸合適患兒的選擇和人工耳蝸開(kāi)機(jī)后聽(tīng)皮層指標(biāo)的監(jiān)測(cè)均有臨床價(jià)值。MMN可在昏迷的患兒誘出，對(duì)昏迷預(yù)后評(píng)估有較好的特異性，進(jìn)一步的深入研究可能為臨床上判定昏迷患兒能否蘇醒提供早期客觀指標(biāo)；P300和N400用于智力評(píng)估和音樂(lè)練習(xí)效果等大腦高級(jí)處理的研究，對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)兒童聽(tīng)覺(jué)中樞處理的機(jī)制可能有重要意義。但由于P1-N1-P2需要患兒被動(dòng)配合(看電影等轉(zhuǎn)移注意力)，N2b-P3b及N400需要主觀主動(dòng)配合，仍難以在患兒中推廣應(yīng)用，目前MMN主要用于群體研究，難以應(yīng)用于個(gè)體研究[7]。并且ERP測(cè)試時(shí)間一般較長(zhǎng)，部分患兒難以耐受長(zhǎng)時(shí)間清醒狀態(tài)下的檢查，大大限制其在臨床的應(yīng)用。目前ERP各成份的起源及其機(jī)制仍不完全明確，也限制了ERP的臨床應(yīng)用價(jià)值。

進(jìn)一步的研究首先要明確ERP的起源及其機(jī)制。近年來(lái)，多導(dǎo)聯(lián)ERP的發(fā)展[1, 6]，使源定位更為準(zhǔn)確，結(jié)合功能性磁共振，可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)ERP機(jī)制和各波的神經(jīng)起源，深入研究聽(tīng)覺(jué)皮層發(fā)育過(guò)程、聽(tīng)覺(jué)中樞疾病的機(jī)制[27]。ERP要在臨床應(yīng)用，個(gè)體檢測(cè)結(jié)果必須穩(wěn)定可靠，因此，ERP的個(gè)體研究[6, 28]也將越來(lái)越受重視。

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