聽(tīng)神經(jīng)瘤治療策略

殷善開(kāi)

1 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(上海 200233)

顯微外科和放射外科技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)大大改善了聽(tīng)神經(jīng)瘤的治療效果，聽(tīng)神經(jīng)瘤治療目標(biāo)已經(jīng)從最初的切除腫瘤、挽救生命發(fā)展到越來(lái)越多地關(guān)注術(shù)后聽(tīng)覺(jué)和面神經(jīng)功能的保留。然而，就聽(tīng)神經(jīng)瘤的臨床處理而言，仍然存在不少爭(zhēng)議，甚至缺乏規(guī)范的治療策略[1,2]。

聽(tīng)神經(jīng)瘤經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)該對(duì)聽(tīng)神經(jīng)瘤診治現(xiàn)狀有充分了解，并依據(jù)經(jīng)治單位的技術(shù)條件制定聽(tīng)神經(jīng)瘤的規(guī)范治療策略，并且有責(zé)任讓患者充分了解各種治療方法的利弊，從而做出個(gè)性化的理性選擇[3]。

1 聽(tīng)神經(jīng)瘤顯微外科手術(shù)治療

手術(shù)切除腫瘤具有很高的腫瘤控制率，在一些中心高達(dá)100%[4]。腫瘤全切除后患者無(wú)需頻繁復(fù)診，只要在術(shù)后1年和5年時(shí)復(fù)查MRI以排除腫瘤殘留、復(fù)發(fā)的可能。然而，顯微外科技術(shù)發(fā)展到當(dāng)今的水平，盡管術(shù)中使用聽(tīng)神經(jīng)和面神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)，術(shù)后聽(tīng)力損失和面癱的風(fēng)險(xiǎn)依然存在。手術(shù)還可能導(dǎo)致腦脊液漏、腦膜炎、其它顱神經(jīng)功能受損、腦干損傷、小腦共濟(jì)失調(diào)、癲癇、出血和中風(fēng)等。此外，術(shù)區(qū)瘢痕和麻木感客觀存在[5]。聽(tīng)神經(jīng)瘤是否手術(shù)治療的主要爭(zhēng)議在于中小腫瘤，耳神經(jīng)外科及放射治療科醫(yī)生均同意直徑大于3 cm的腫瘤應(yīng)予手術(shù)切除。然而，腫瘤越大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越高，術(shù)后須住院康復(fù)的時(shí)間也較長(zhǎng)[6，7]。

聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)徑路主要有三種：經(jīng)迷路入路(TLC)、乙狀竇后入路(RSC)及中顱窩入路(MFC)。術(shù)式的選擇應(yīng)取決于腫瘤的特性、患者的意愿和經(jīng)治醫(yī)生的擅長(zhǎng)。

1.1 術(shù)前評(píng)估 增強(qiáng)內(nèi)聽(tīng)道(IAC)及橋小腦角(CPA)MRI 檢查是聽(tīng)神經(jīng)瘤診斷、療效評(píng)定及術(shù)后隨訪的重要手段。腫瘤大小的判斷在于腫瘤最大徑的測(cè)量，測(cè)量通常在軸位進(jìn)行，通過(guò)內(nèi)聽(tīng)道中份測(cè)量腫瘤內(nèi)外徑，包括內(nèi)聽(tīng)道及橋小腦角部分[8]。CISS技術(shù)的應(yīng)用有助于判定腫瘤的神經(jīng)起源以及腫瘤的外側(cè)界，這對(duì)術(shù)后聽(tīng)力保留有一定的預(yù)估價(jià)值。

通常聽(tīng)力保留手術(shù)適用于腫瘤直徑小于2 cm、純音測(cè)聽(tīng)平均聽(tīng)閾不超過(guò)50 dB HL、言語(yǔ)分辨率超過(guò)50%的患者。近期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小以及純音平均聽(tīng)閾為判斷聽(tīng)力保留唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)[7]，其它輔助參考的指標(biāo)有腫瘤的位置、形狀、ABR結(jié)果和患者的主觀意愿。對(duì)于臨界患者，ABR檢測(cè)結(jié)果有助于術(shù)式選擇，ABR波V可以辨認(rèn)提示術(shù)后聽(tīng)力保留可能性較大。眼震電圖描記法可協(xié)助判斷是前庭上神經(jīng)還是前庭下神經(jīng)受累，患側(cè)前庭反應(yīng)下降30%及以上表明前庭上神經(jīng)受累，術(shù)后聽(tīng)力保存的可能性大，因?yàn)槟[瘤相對(duì)遠(yuǎn)離耳蝸神經(jīng)。然而，眼震電圖檢查結(jié)果與術(shù)后聽(tīng)力保留之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性[9，10]。

1.2 手術(shù)徑路

1.2.1 經(jīng)迷路入路 耳神經(jīng)外科醫(yī)生在切除大的聽(tīng)神經(jīng)瘤時(shí)多采用經(jīng)迷路入路，該術(shù)式不能保留聽(tīng)力，但由于充分暴露橋小腦角病變區(qū)且極少需要牽拉下壓小腦，故對(duì)于任何大小的腫瘤均可安全有效地切除。研究顯示迷路入路術(shù)后患者的步態(tài)穩(wěn)定性明顯優(yōu)于乙狀竇后入路的患者[11]。在切除巨大腫瘤時(shí)，經(jīng)迷路入路的患者術(shù)后發(fā)生面神經(jīng)功能損害的幾率相對(duì)較低，因?yàn)樵撊肼肥中g(shù)在切除腫瘤前就能在內(nèi)聽(tīng)道底準(zhǔn)確辨認(rèn)面神經(jīng)的解剖位置[12，13]。經(jīng)迷路入路的最佳適應(yīng)癥為：大腫瘤(直徑>2.5 cm)；年輕患者，腫瘤不斷在增大，且患側(cè)沒(méi)有實(shí)用聽(tīng)力；多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型患者；無(wú)意保存聽(tīng)功能的患者；同期行聽(tīng)覺(jué)腦干植入的患者[14]。

1.2.2 乙狀竇后入路 對(duì)于希望保留聽(tīng)力、腫瘤直徑不大于2 cm的患者可以采用這一手術(shù)徑路。文獻(xiàn)報(bào)道該術(shù)式術(shù)后聽(tīng)力保留的比率為22%～58%[15]，然而，這項(xiàng)結(jié)果尚存爭(zhēng)議，因?yàn)檫@些報(bào)道缺乏統(tǒng)一的確認(rèn)聽(tīng)力保留的標(biāo)準(zhǔn)。一些作者認(rèn)為只要術(shù)后有聽(tīng)力即為聽(tīng)力保留，而另外一些學(xué)者則認(rèn)為只有保留了實(shí)用聽(tīng)力方為聽(tīng)力保留。值得注意的是乙狀竇后入路有發(fā)生遲發(fā)性聽(tīng)力損害的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與術(shù)中內(nèi)淋巴管損傷繼發(fā)延遲性內(nèi)淋巴積水有關(guān)[16，17]。一項(xiàng)對(duì)35例經(jīng)該術(shù)式切除聽(tīng)神經(jīng)瘤、術(shù)后短期聽(tīng)力得以保留患者的隨訪研究表明，術(shù)后7年內(nèi)14.3%的患者聽(tīng)力喪失[16]。此外，采用乙狀竇后入路，常常需要開(kāi)放乙狀竇后氣房，應(yīng)該加以有效封堵，以免術(shù)中沖洗液進(jìn)入中耳，干擾聽(tīng)功能監(jiān)測(cè)以及術(shù)后發(fā)生腦脊液漏。乙狀竇后入路需要一定程度的小腦下壓，有導(dǎo)致術(shù)后步態(tài)不穩(wěn)的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后MRI?？砂l(fā)現(xiàn)患側(cè)小腦萎縮，一些患者甚至持續(xù)多年[11]。

對(duì)于內(nèi)聽(tīng)道外側(cè)的腫瘤，乙狀竇后入路很難做到完整切除腫瘤。若希望保留聽(tīng)力，內(nèi)聽(tīng)道最外側(cè)端的腫瘤就難以分離切除，從而增加腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)聽(tīng)道外側(cè)的磨除應(yīng)當(dāng)避免損傷后半規(guī)管、總角和內(nèi)淋巴管[17，18]。采用內(nèi)鏡輔助切除內(nèi)聽(tīng)道外側(cè)部分的腫瘤可望部分解決這一問(wèn)題。如果沒(méi)有內(nèi)鏡輔助切除的設(shè)備與專(zhuān)業(yè)技能，多數(shù)外科醫(yī)生認(rèn)為乙狀竇后入路只能用于內(nèi)聽(tīng)道外側(cè)受累有限的聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)。內(nèi)聽(tīng)道受累超過(guò)90%，或腫瘤外側(cè)界與內(nèi)聽(tīng)道底之間距離小于3 mm的患者不適合使用該徑路切除腫瘤。當(dāng)然，也有文獻(xiàn)報(bào)告，如果鉆磨技術(shù)精湛，可切除向外側(cè)侵犯距離內(nèi)聽(tīng)道底僅2 mm的腫瘤[15，18]。

相對(duì)于中顱窩入路，許多外科醫(yī)生更熟悉乙狀竇后入路，國(guó)內(nèi)尤為如此。已有研究證實(shí)，對(duì)于特定的術(shù)式，術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)與手術(shù)結(jié)果相關(guān)。

1.2.3 中顱窩入路 局限于內(nèi)聽(tīng)道的小聽(tīng)神經(jīng)瘤(直徑<1.5 cm)，尤其是外側(cè)侵犯75%以上，橋小腦角不超過(guò)0.5 cm的腫瘤是中顱窩徑路的最佳適應(yīng)癥。如果病例選擇恰當(dāng)，手術(shù)醫(yī)生精于該入路手術(shù)，則患者術(shù)后聽(tīng)覺(jué)功能保存率可達(dá)60%～73%[19，20]。與乙狀竇后入路相比，中顱窩入路損傷內(nèi)淋巴管的幾率明顯降低，遲發(fā)性聽(tīng)力損害也不多見(jiàn)。然而，當(dāng)腫瘤向外側(cè)延伸至內(nèi)聽(tīng)道底時(shí)，保存聽(tīng)力也將十分困難。因?yàn)?，近?nèi)聽(tīng)道底時(shí)耳蝸神經(jīng)開(kāi)始分叉準(zhǔn)備穿過(guò)內(nèi)聽(tīng)道底，在此部位切除腫瘤并保存聽(tīng)力實(shí)屬不易。除了聽(tīng)神經(jīng)瘤在內(nèi)聽(tīng)道的位置，其大小也與術(shù)后聽(tīng)力保留的幾率密切相關(guān)，腫瘤直徑不超過(guò)1 cm，術(shù)后聽(tīng)力保全的幾率為76%，而直徑1.1～1.5 cm大小的腫瘤，聽(tīng)力保全幾率降至39%，直徑1.5～2.5 cm大小的腫瘤則更是降至33%[20]。

中顱窩入路的缺點(diǎn)是相對(duì)于其他兩種入路，切除同樣大小的腫瘤，其術(shù)后發(fā)生面癱的風(fēng)險(xiǎn)稍大，盡管對(duì)于直徑小于2 cm的腫瘤切除術(shù)后的長(zhǎng)期隨訪并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不同術(shù)式之間的差異[6，18]。值得注意的是既往的臨床研究中，經(jīng)中顱窩入路切除的腫瘤相對(duì)要小，大的腫瘤則多采用另外兩種入路的術(shù)式。然而，有報(bào)道腫瘤大小相匹配的患者采用不同的手術(shù)徑路，其術(shù)后遠(yuǎn)近期的面神經(jīng)功能保全率也沒(méi)有差異，人們傾向于認(rèn)為經(jīng)迷路入路能更好地保留面神經(jīng)功能，上述無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因可能與樣本量不夠有關(guān)[6]。Colletti和Fiorino的一項(xiàng)關(guān)于術(shù)后面神經(jīng)功能保留的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[18]，乙狀竇后入路患者出院時(shí)面神經(jīng)功能恢復(fù)情況要比中顱窩入路好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪1年后其面神經(jīng)功能恢復(fù)情況無(wú)差異。他們認(rèn)為乙狀竇后入路能更好地保全面神經(jīng)功能。對(duì)于直徑不到1 cm的聽(tīng)神經(jīng)瘤，乙狀竇后入路術(shù)后面神經(jīng)功能評(píng)估H-BI～I(xiàn)I級(jí)達(dá)100%，其中94%為H-BI級(jí)。如果橋小腦角部分的腫瘤直徑大于1 cm，面神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)就大增[21]。中顱窩入路術(shù)中上抬與牽拉優(yōu)勢(shì)側(cè)顳葉可導(dǎo)致術(shù)后短暫的表達(dá)性失語(yǔ)和輕癱，伴隨著年齡的增長(zhǎng)，上述風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 放射外科治療與放療

由于放射治療具有多數(shù)患者無(wú)需住院、相對(duì)無(wú)創(chuàng)、治療后恢復(fù)較快、患者能很快回到工作崗位的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為越來(lái)越多人的選擇。自1969年使用伽馬刀治療聽(tīng)神經(jīng)瘤以來(lái)，最大放射劑量和邊緣劑量均顯著降低，分別從50～60 Gy和25～35 Gy降至如今的20 Gy和12 Gy，放射治療劑量的降低使得術(shù)后面癱發(fā)生率從38%降至僅1%。由于包含分段式治療的新治療方案的出現(xiàn)，聽(tīng)力保全率也高達(dá)58%～98%，與此同時(shí)，遠(yuǎn)期腫瘤控制率只是從35 Gy的100% ，下降至12 Gy的96%，及13 Gy的97%[22，23]。伽瑪?shù)犊捎糜谥睆讲怀^(guò)3 cm腫瘤的治療，直線加速器立體定位多次放射治療還可以治療更大的腫瘤。然而，應(yīng)該注意到長(zhǎng)期隨訪資料的局限性，因?yàn)槎鄶?shù)長(zhǎng)期隨訪資料是以往高放射治療劑量的結(jié)果。放射治療仍然有面神經(jīng)、聽(tīng)功能損害以及平衡失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)，放射治療后并發(fā)放射性腦水腫及其它顱神經(jīng)病變、延遲性腫瘤包囊增大、腦干梗死，腫瘤增大需要手術(shù)治療并且顯著增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，極少數(shù)患者發(fā)生惡變等也不容忽視，人們需要在腫瘤控制及其風(fēng)險(xiǎn)、并發(fā)癥之間權(quán)衡。

放射外科治療的目標(biāo)是阻止腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，維持顱神經(jīng)功能，它通過(guò)直接或間接破壞DNA結(jié)構(gòu)和腫瘤滋養(yǎng)血管來(lái)控制腫瘤的生長(zhǎng)。治療初始，聽(tīng)神經(jīng)瘤可因水腫而增大，并可能持續(xù)1年[23，24]，雖然腫瘤組織只是輕微腫大，但對(duì)于體積較大的腫瘤，可能招致腦干壓迫的風(fēng)險(xiǎn)，放療后腫瘤增大是體積大于30 cm3的聽(tīng)神經(jīng)瘤不主張行放射治療的原因之一。另外，放療后可發(fā)生放射性壞死，已有報(bào)道顯示放療可引起聽(tīng)神經(jīng)瘤細(xì)胞凋亡，凋亡與治療后腫瘤縮小有關(guān)，事實(shí)上，隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)腫瘤縮小。然而，腫瘤持續(xù)存在，理論上腫瘤可以重新血管化并生長(zhǎng)。關(guān)于新的低劑量(最大劑量20 Gy和邊緣劑量12～13 Gy)放療尚無(wú)長(zhǎng)期(大于10年)隨訪資料。有許多報(bào)道顯示，放療后的腫瘤經(jīng)過(guò)多年的休眠又重新生長(zhǎng)，因此不得不采取挽救性手術(shù)切除[24～26]。在放射治療失敗行挽救性手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)放療會(huì)誘發(fā)腫瘤內(nèi)和腫瘤周?chē)M織的纖維化，并可累及毗鄰的耳蝸神經(jīng)和面神經(jīng)，使得術(shù)后很難保留面神經(jīng)功能，腫瘤難以完整切除，顯著增加手術(shù)難度與時(shí)間。到目前為止，所有進(jìn)行挽救手術(shù)的病例在試圖保留聽(tīng)功能的努力中均以失敗而告終[24，26]。

在制定治療策略時(shí)，經(jīng)治醫(yī)生有責(zé)任充分告知患者放射治療可能存在的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，尤其應(yīng)告知患者盡管腫瘤體積可能縮小，但依然存在，很少消失，超過(guò)1/3的患者在治療后6～9個(gè)月中，腫瘤體積會(huì)增大1～2 mm[23，24]。部分病例腫瘤生長(zhǎng)得到控制而前庭癥狀難以解除，可能依舊需要手術(shù)，此時(shí)手術(shù)導(dǎo)致面癱的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)成倍增加。隨著時(shí)間的推移，聽(tīng)力有可能下降。已有文獻(xiàn)報(bào)告極少數(shù)病例放療可導(dǎo)致惡變，放射照射區(qū)域也有發(fā)生良性腫瘤，如腦脊膜瘤的可能[26]。

3 隨訪觀察

對(duì)241例聽(tīng)神經(jīng)瘤患者6.8年的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，與放射治療(伽瑪?shù)叮?0 Gy總劑量)及乙狀竇后入路手術(shù)組患者相比，隨訪觀察組聽(tīng)力保存率最高，達(dá)到33%[27]，并且聽(tīng)力損失與腫瘤生長(zhǎng)無(wú)相關(guān)性。隨訪觀察適用于小到中等大小腫瘤的老年患者；腫瘤非常小且沒(méi)有任何臨床癥狀又想盡可能長(zhǎng)時(shí)間保留完好聽(tīng)力的患者以及拒絕手術(shù)和放療的患者[28，29]。隨訪觀察應(yīng)該定期、規(guī)范進(jìn)行，并且讓每一個(gè)患者了解自己的疾病，包括疾病的進(jìn)程、風(fēng)險(xiǎn)和各種治療方案的優(yōu)劣，并據(jù)此作出自己的選擇。

應(yīng)用MRI來(lái)隨訪觀察聽(tīng)神經(jīng)瘤，在發(fā)現(xiàn)腫瘤后第一年中，應(yīng)該半年即復(fù)查MRI，若一年中腫塊沒(méi)有發(fā)生顯著增大(>2 mm/年)，則以后的MRI的復(fù)查間隔可延長(zhǎng)至1年。

應(yīng)該明確隨訪觀察不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，處于隨訪觀察過(guò)程中的聽(tīng)神經(jīng)瘤即使腫瘤沒(méi)有生長(zhǎng)，也可能引起聽(tīng)力損失、眩暈及耳鳴，并且隨著腫瘤的生長(zhǎng)，會(huì)產(chǎn)生一系列癥狀，如面部麻木感或頭痛，甚至一些若經(jīng)過(guò)及時(shí)治療完全可以根治并保留聽(tīng)覺(jué)功能的小腫瘤，會(huì)逐步發(fā)展成巨大腫瘤，占據(jù)內(nèi)聽(tīng)道底，并嚴(yán)重破壞聽(tīng)力。保守治療另一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤有可能延遲性地迅速增長(zhǎng)，如果到了不得已才進(jìn)行手術(shù)或放療，其風(fēng)險(xiǎn)將大大提高，因?yàn)槟菚r(shí)患者的年齡往往已超過(guò)65歲。這些患者聽(tīng)力保留的幾率降低，腦脊液漏的發(fā)生率升高。另外，隨著年齡增長(zhǎng)，前庭功能下降，術(shù)后不僅恢復(fù)緩慢，且不能完全恢復(fù)。隨訪過(guò)程中MRI檢查的間隔時(shí)間仍有很大的爭(zhēng)議，因?yàn)榍巴ド窠?jīng)瘤生長(zhǎng)速度不定，可能在幾年內(nèi)處于靜止期無(wú)任何增長(zhǎng)，亦可能在短短一年中長(zhǎng)大至2 cm，腫塊的迅速增長(zhǎng)會(huì)壓迫腦干、導(dǎo)致腦水腫，給患者帶來(lái)極大風(fēng)險(xiǎn)，而且，腫塊越大，對(duì)術(shù)后聽(tīng)功能和面神經(jīng)功能的保全越不利。

4 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤 II型-雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤

多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型的治療始終是醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之一，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型具有更強(qiáng)的侵襲性，生長(zhǎng)速度也明顯快于單個(gè)聽(tīng)神經(jīng)瘤，平均年增長(zhǎng)約為4 mm，并且，容易侵犯耳蝸神經(jīng)及面神經(jīng)[29，30]。該病的放射外科治療結(jié)果不肯定，且爭(zhēng)議頗大。一些臨床研究顯示立體定向放射治療對(duì)腫瘤的控制率不足50%[31]，且更易導(dǎo)致聽(tīng)力損失和面癱，有研究甚至發(fā)現(xiàn)經(jīng)放射治療的多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型反倒比單個(gè)散在的聽(tīng)神經(jīng)瘤增長(zhǎng)的更快，因此，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型一般不主張放射治療。

由于多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型多需進(jìn)行手術(shù)治療，且有導(dǎo)致雙側(cè)全聾、面癱及雙側(cè)前庭功能障礙的可能，因此，中等大小的腫瘤多主張隨訪觀察。然而，如果能夠早期發(fā)現(xiàn)，且腫瘤很小聽(tīng)力也很好，應(yīng)予手術(shù)徹底切除。術(shù)側(cè)的選擇應(yīng)根據(jù)MRI、聽(tīng)力檢查及ABR的結(jié)果綜合決定，聽(tīng)力喪失而耳蝸神經(jīng)能夠保留的患者可考慮耳蝸植入，對(duì)于巨大的腫瘤，應(yīng)考慮經(jīng)迷路入路手術(shù)并同期行聽(tīng)覺(jué)腦干植入[32]。近期大家取得的共識(shí)是多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤II型應(yīng)當(dāng)在條件成熟的聽(tīng)神經(jīng)瘤診治中心進(jìn)行治療[33]。

截止2009年9月1日上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院醫(yī)院耳鼻咽喉科聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)總數(shù)105例，其中迷路徑路手術(shù)65例，乙狀竇后徑路手術(shù)37例，中顱窩徑路手術(shù)3例。腫瘤全切率97.1%，圍手術(shù)期死亡率0%，面神經(jīng)解剖保全率96.19%(101/105)，面神經(jīng)功能保全率81.90%(86/105)，有適應(yīng)癥的患者聽(tīng)功能保全率38.46%(5/13)。

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