萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌顱內(nèi)感染的研究

童仲馳 李志峰 黎建先

湖南岳陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科 岳陽 414000

隨著各種腦脊液外引流裝置的廣泛應(yīng)用,外引流裝置引起的顱內(nèi)感染,也逐漸成為困擾神經(jīng)外科醫(yī)生的難題。在各種引起顱內(nèi)感染的細菌中,甲氧西林耐藥的革蘭陽性菌引起的感染越來越普遍,發(fā)生率在10%左右[1],且其合理的治療措施仍未得到統(tǒng)一。治療甲氧西林耐藥的革蘭陽性菌首選萬古霉素,由于血腦屏障的存在,單純靜脈給藥治療難以達到有效的抑菌濃度。本實驗通過萬古霉素不同的給藥方法,探討甲氧西林耐藥革蘭陽性菌引起顱內(nèi)感染的最佳給藥方案。

1 材料與方法

1.1 材料 本組均為2000-01～2009-07住院治療的顱內(nèi)感染患者56例,男24例,女32例;年齡13～75歲。其中顱內(nèi)動脈瘤21例,腦出血15例,顱內(nèi)腫瘤15例,顱腦外傷5例,術(shù)后留置腦室外引流管36例,留置腰大池引流管20例。所有病例術(shù)后均靜脈使用頭孢三代、青霉素等抗菌藥物。出現(xiàn)以下情況診斷為術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染:(1)術(shù)后均有發(fā)熱,體溫＞38.5℃,持續(xù)時間＞1周,伴有劇烈頭痛;(2)均有腦膜刺激征(+);(3)血常規(guī):白細胞總數(shù)＞10×109/L,中性粒細胞＞75%;(4)腦脊液細菌培養(yǎng)(+)。本組均進行腦脊液培養(yǎng),培養(yǎng)結(jié)果顯示耐甲氧西林金葡球菌(M RSA)36例,耐甲氧西林表皮葡萄菌(M RSE)20例,藥敏結(jié)果均對萬古霉素敏感。所有病例均在初次應(yīng)用萬古霉素前行腦脊液細胞學(xué)和生化檢查,以后每天收集腦脊液行腦脊液常規(guī)和生化檢查監(jiān)測腦脊液變化情況。培養(yǎng)明確顱內(nèi)感染后均立刻拔除腦室外引流管或腰大池管。

1.2 方法 萬古霉素注射液(商品名:穩(wěn)可信,中國禮來公司)。所有病例分為3組:(1)靜脈給藥組15例,生理鹽水100 m l+穩(wěn)可信500mg靜滴,給藥1次/12 h;(2)經(jīng)腰穿鞘內(nèi)注藥組20例,注射前先放出腦脊液至較低壓力后,再以穩(wěn)可信0.3mg/(kg?d)+地塞米松1 mg,以生理鹽水3 m l稀釋后緩慢鞘內(nèi)注射;(3)靜脈+鞘內(nèi)給藥組21例,按以上兩種方法同時聯(lián)合給藥。停藥指標(biāo):靜脈給藥為上述各項顱內(nèi)感染指標(biāo)3項以上恢復(fù)正常后,再用3d;鞘內(nèi)給藥為連續(xù)3次腦脊液正常后停止鞘內(nèi)給藥。

1.3 療效評估標(biāo)準

1.3.1 臨床療效判斷標(biāo)準:按照衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部,2004-10-09聯(lián)合公布《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,通過治療前、中、結(jié)束時對患者體溫、癥狀、體征、實驗室檢查(血液和腦脊液臨床檢驗及細菌學(xué)檢查結(jié)果)進行比較,按治愈、顯效、進步、無效4級評定臨床療效。治愈:治療后癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:治療后病情好轉(zhuǎn),但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常;進步:用藥后病情好轉(zhuǎn),但不夠明顯;無效:用藥72 h后病情無明顯進步或加重。

1.3.2 細菌學(xué)療效判斷標(biāo)準:細菌清除:治療后病原菌消失;部分消除:治療后＞2種病原菌至少有一種消失;未清除:治療后初始病原菌仍生長;替換:治療后原致病菌消失,培養(yǎng)出新的病原菌。

1.3.3 安全性評價:對以下內(nèi)容進行檢測:①密切觀察一切與用藥有關(guān)的不良反應(yīng):如抽搐、聽覺減退和血尿等;②血尿常規(guī)檢測;③肝腎功能檢測。按與藥物有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法評價五級評定臨床反應(yīng)及檢驗異常與實驗藥物之間的關(guān)系。前二者劃為不良反應(yīng),統(tǒng)計不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS12.0對臨床療效、治療前后腦脊液壓力、白細胞、蛋白質(zhì)、糖和氯化物以及治療時間進行統(tǒng)計學(xué)分析,治療前后結(jié)果用t檢驗分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 萬古霉素的不同途徑給藥方式治療后(結(jié)果見表1),靜脈給藥組、鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組治愈率分別為26.7%、60.0%和61.9%;顯效率分別為13.3%、25.0%和28.6%;進步率分別為46.7%、15.0%和9.5%;僅靜脈給藥組無效率為13.3%,鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組未見無效。靜脈給藥組的治愈率與鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組間差異具顯著性(P＜0.05),而鞘內(nèi)給藥組和靜脈+鞘內(nèi)給藥組之間的治愈率差異無顯著性(P＞0.05)。

萬古霉素治療后患者各項臨床癥狀、體征,包括體溫、脈搏、頭痛、腦膜刺激征等較治療前均有明顯改善。萬古霉素治療后對血常規(guī)中的白細胞總數(shù)、中性粒細胞有明顯的降低作用;對淋巴細胞有明顯的升高作用。萬古霉素治療后,對腦脊液中白細胞數(shù)、蛋白明顯降低,糖和氯化物明顯升高,顱內(nèi)壓明顯降低,外觀從混濁變?yōu)槌吻濉?/p>

表1 不同給藥方式治療顱內(nèi)感染的有效率比較 例(%)

2.2 臨床有效治療時間 把治愈、顯效與進步患者的治療時間作為臨床有效治療時間。靜脈給藥組的臨床有效治療時間為14～45 d,平均22.8 d;鞘內(nèi)給藥組的則8～24 d,平均15.2 d;靜脈+鞘內(nèi)給藥組為5～21 d,平均11.5 d。經(jīng)秩和檢驗,KW檢驗及3組間的平均秩值的兩兩比較,兩兩間差異均有顯著性(P＜0.05),且臨床有效治療時間為靜脈+鞘內(nèi)給藥組＜鞘內(nèi)給藥組＜靜脈給藥組。

2.3 細菌學(xué)療效評價 本組腦脊液細菌陽性率為100%,靜脈+鞘內(nèi)給藥組和鞘內(nèi)給藥組經(jīng)萬古霉素治療后的菌株均被清除,細菌清除率為100%。靜脈給藥組15例患者中13例的菌株被清除,細菌清除率為86.7%,只有2例菌株未被清除,再次腦脊液細菌培養(yǎng)為萬古霉素中介,無替換菌株。

2.4 安全性評價 靜脈給藥組2例出現(xiàn)血肌酐值升高＞正常值2倍以上,停用萬古霉素后,給予保護腎臟等治療后肌酐均可恢復(fù)到正常水平。鞘內(nèi)給藥時出現(xiàn)神經(jīng)根刺激癥狀2例,經(jīng)對癥處理后24h內(nèi)緩解。無二重感染的病例發(fā)生,未發(fā)現(xiàn)脊髓粘連的并發(fā)癥。

3 討論

臨床上由于外引流管而引起的顱內(nèi)感染并不鮮見,金葡球菌等革蘭陽性菌是引起顱內(nèi)感染的重要致病菌。由于外引流管間接上溝通了顱內(nèi)腦脊液系統(tǒng)和體表,體表最常見的細菌有金葡球菌等革蘭陽性菌,引流管的存在使它們更容易沿著引流管逆行進入腦脊液系統(tǒng),引起顱內(nèi)感染。此外,病理狀態(tài)下,血腦屏障受到破壞后,能有一定程度的開放[2],細菌便能通過血腦屏障引起顱內(nèi)感染。近年來,M RSA/ MRSE在醫(yī)院的感染有上升趨勢[3],是引起腦外科手術(shù)后顱內(nèi)感染重要的致病菌,其對頭孢類及青霉素類抗生素耐藥性強,給臨床治療造成了諸多困難。本實驗結(jié)果提示,萬古霉素對于治療M RSA/M RSE引起的顱內(nèi)感染是有效的。經(jīng)萬古霉素治療后,對腦脊液中白細胞數(shù)、蛋白明顯降低,糖和氯化物明顯升高,顱內(nèi)壓明顯降低,外觀從混濁變?yōu)槌吻濉?/p>

本實驗中鞘內(nèi)給藥組或靜脈+鞘內(nèi)給藥組的臨床治愈率均高于靜脈給藥組,而且臨床有效治療時間為靜脈+鞘內(nèi)給藥組最短,靜脈給藥組最長。本組的2例菌株未被清除,均發(fā)生在靜脈給藥組,其中1例在初次的細菌培養(yǎng)中為萬古霉素敏感,后來的細菌培養(yǎng)中為萬古霉素中介,可能由于該病例治療時間長(30d),發(fā)生耐藥,故不被清除。

綜合本實驗結(jié)果,鞘內(nèi)用藥的優(yōu)點在于[4]:(1)局部用藥能顯著提高病灶區(qū)的抗菌藥物濃度[5],Bettina等報道通過比較鞘內(nèi)注入萬古霉素10 mg/d與經(jīng)靜脈每6 h注入萬古霉素500mg后,腦脊液內(nèi)萬古霉素的質(zhì)量濃度分別最高為565.58mg/L和1.73 mg/L,前者在腦脊液中的藥物濃度是后者的300多倍,而用量僅為后者的1/1 000。因此,鞘內(nèi)注入萬古霉能夠減少靜脈用藥劑量而達到治療的目的,從而減少藥物全身不良反應(yīng)及降低治療費用。(2)藥物直接注入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔,能使病灶區(qū)迅速達到峰值藥物濃度,作用迅速。而經(jīng)靜脈注入時,由于血腦屏障的存在,腦脊液的藥物達峰時間較血清達峰時間明顯推遲。綜合國外以往研究數(shù)據(jù),鞘內(nèi)注射萬古霉素0.3 mg/(kg?d),可以達到良好效果。結(jié)合本實驗結(jié)果,若配合靜脈用藥,則萬古霉素能在腦脊液內(nèi)維持較穩(wěn)定的藥物濃度水平,作用持久,縮短用藥療程,減少耐藥菌群的出現(xiàn)。(3)鞘內(nèi)用藥還特別適用于對青霉素過敏以及靜脈應(yīng)用萬古霉素禁忌證的患者[6]。(4)有作者認為顱內(nèi)感染合并顱內(nèi)壓增高是導(dǎo)致死亡的重要原因[7]。針對外引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染,首先要拔除外引流管,改用腰大池引流或者腰穿引流能緩解顱內(nèi)高壓,減輕腦膜刺激引起的頭痛、嘔吐、高熱等癥狀,還可進行腦脊液各項檢查,指導(dǎo)進一步治療。(5)此外,我們在臨床治療過程中還發(fā)現(xiàn),萬古霉素除了對M RSA/MRSE引起的顱內(nèi)感染之外,還對某些萬古霉素敏感的致病菌引起的顱內(nèi)感染同樣有效,如腐生葡球菌、糞腸球菌、腦膜敗血性黃桿菌和對頭孢菌素類耐藥的肺炎球菌等。

本實驗選擇用萬古霉素0.3 mg/(kg?d)行鞘內(nèi)注射給藥的方法治療顱內(nèi)感染,一種安全、有效、簡單、經(jīng)濟的方法。萬古霉素對術(shù)后甲氧西林耐藥革蘭陽性菌所致顱內(nèi)感染療效確切,鞘內(nèi)給藥安全性好,不良反應(yīng)少,值得推廣應(yīng)用。

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