綜合治療在晚期喉癌中的應(yīng)用

竇洪光

（黑龍江省農(nóng)墾總醫(yī)院腫瘤科，黑龍江哈爾濱 150088）

晚期喉癌的治療為綜合治療，包括放療、化療和手術(shù)。單一治療療效差，無(wú)論是放射治療，或是外科治療，其效果均差。即使體質(zhì)較好或年輕患者，且適合手術(shù)治療，手術(shù)也難以取得滿意效果，因晚期患者腫瘤侵犯范圍大，頸部解剖范圍小，完全切除腫瘤非常困難，空白邊界也難以達(dá)到安全范圍。相應(yīng)并發(fā)癥也較高，術(shù)后患者生活質(zhì)量差。綜合治療有其自身優(yōu)勢(shì)，可在不影響生存的情況下保留喉的功能。因此，晚期喉癌治療模式通常為：氣道在梗阻明顯時(shí)，行全喉切除術(shù)+術(shù)后放化療；氣道梗阻不嚴(yán)重者，以術(shù)前放化療+手術(shù)治療為主，部分患者經(jīng)有效的術(shù)前放化療后，可行較為保守的手術(shù)或直接行根治性放療。最近，由于新輔助化療+同步放化療在治療晚期喉癌中取得突破性進(jìn)展，逐漸成為晚期喉癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。下面就以下方面進(jìn)展作一綜述。

1 新輔助化療在晚期喉癌中的應(yīng)用

有關(guān)新輔助化療的作用自20世紀(jì)80年代以來(lái)就已進(jìn)行研究，主要用于適合手術(shù)的晚期喉癌、下咽癌及口咽癌等。其目的是在保證現(xiàn)有治愈率的前提下，希望通過(guò)新輔助化療+根治放療，一方面獲得和根治性手術(shù)一樣的效果，另一方面又最大可能地保留器官的功能。由于對(duì)化療敏感的腫瘤對(duì)放療也較敏感，因此，新輔助化療也用來(lái)預(yù)測(cè)隨后放療的敏感性。對(duì)于敏感患者，行根治性放療，保留器官，從而避免手術(shù)治療。對(duì)于化療不敏感患者，則以手術(shù)治療為主。如20世紀(jì)90年代初VA協(xié)作組及Pignon通過(guò)Mata分析隨機(jī)性研究表明，對(duì)晚期可手術(shù)的喉癌采用DDP+5-FU的新輔助化療2～3個(gè)周期，腫瘤的有效率超過(guò)80%，完全緩解率達(dá)40%～50%，3年生存率達(dá)68%，與全喉切除術(shù)+術(shù)后放療的效果相似，且有2/3的患者（64%）有效地保留了喉功能。研究結(jié)果提示，2～3個(gè)周期新輔助化療后，若腫瘤分期歸至T1或臨床腫瘤有很好的局部控制作用，接受放射治療。

2 同步化療在晚期喉癌中的應(yīng)用

同步化療有其自身優(yōu)勢(shì)，可在不影響生存的情況下保留喉功能、增加放療敏感性，從而提高局部控制率，同時(shí)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，二者聯(lián)合理論上可以提高療效。臨床研究結(jié)果也表明同時(shí)放化療有效率較高，有提高腫瘤局控率、改善預(yù)后的可能，如Browman薈萃分析了18個(gè)頭頸部鱗癌（包括喉癌）同步化療+放療與單純放療的療效對(duì)比的隨機(jī)性研究結(jié)果，顯示以鉑類化合物為主的同步放化療改善了腫瘤的局部控制率及遠(yuǎn)期生存情況，優(yōu)于常規(guī)分割放療。Mata分析也得出了比較明確的結(jié)論，其中Munro等發(fā)現(xiàn)使用同步放化療總生存率較單純放療提高12%，EI-Sayde等報(bào)道了類似結(jié)果，其死亡率下降22%。

另外，同步放化療在保留患者喉功能中起重要作用。全喉切除術(shù)造成患者永久氣管切開(kāi)和發(fā)音功能喪失，降低生活質(zhì)量。研究表明，由于全喉切除術(shù)對(duì)患者生理和美容的影響，一部分人愿意用14%的預(yù)期生存時(shí)間來(lái)避免全喉切除術(shù)。Mata分析報(bào)道，標(biāo)準(zhǔn)全喉切除術(shù)+術(shù)后放療較單純放化療總生存率高6%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，通過(guò)同步放化可保留部分患者喉功能，與傳統(tǒng)治療相比，不影響其總生存率，這種治療方式在體力狀態(tài)好者可能成為標(biāo)準(zhǔn)方案。

3 新輔助化療聯(lián)合同步放化療在晚期喉癌中的應(yīng)用

新輔助化療可預(yù)測(cè)放療敏感性，因此在標(biāo)準(zhǔn)同步放化療前增加新輔助化療成為目前研究的熱點(diǎn)之一。

Calais等入組220例晚期喉癌患者，行新輔助化療，分為TPF組和PF組，療效明顯者行同步放化療，無(wú)效者行手術(shù)治療或加行術(shù)后放療。3年隨訪表明，保留喉功能分別為73%和63%，RR為82.8%和60.8%，CR為43.4%和30.4%，但總生存率未見(jiàn)明顯差異。同時(shí)觀察到三藥聯(lián)合化療黏膜副作用低，能充分耐受。TAX 323試驗(yàn)和EORTC 24971試驗(yàn)也顯示放療前行三藥新輔助化療療效明顯優(yōu)于順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（PF）雙藥化療，且總生存率明顯延長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，聯(lián)合紫杉類藥物的新輔助化療+同步放化療有效率更高，能顯著提高保喉率和生存率，且相對(duì)安全，因此，含紫杉類的三藥新輔助化療+同步放化療有望成為治療晚期喉癌的新手段。

4 靶向治療聯(lián)合放療的應(yīng)用

喉癌等頭頸部腫瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過(guò)表達(dá)率可高達(dá)70%～80%。此類患者，往往惡性度高，預(yù)后差。通過(guò)靶向治療阻斷EGFR傳導(dǎo)通路的藥物有厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗等。這些藥物與EGFR的配體結(jié)合域結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，達(dá)到靶向治療腫瘤的目的。其副作用一般都可耐受。

臨床研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)單克隆抗體阻斷EGFR聯(lián)合放療具有協(xié)同作用。Bonner等報(bào)道了一項(xiàng)比較單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期頭頸部鱗癌（SCCHN）的Ⅲ期臨床研究。研究的主要終點(diǎn)為疾病的局部控制時(shí)間，次要終點(diǎn)為總生存期（OS）、腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、有效率和安全性。結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合放療組的中位局部控制時(shí)間為24.4個(gè)月，而單用放療組僅為14.9個(gè)月（局部進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.68，P=0.005）。兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似，2年轉(zhuǎn)移率分別為16%和17%。毒性反應(yīng)方面，除痤瘡樣皮疹和輸液反應(yīng)外，兩組≥3級(jí)不良反應(yīng)（包括黏膜炎）的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。以上結(jié)果明確顯示，高劑量放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部進(jìn)展期SCCHN能在不增加放療相關(guān)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上顯著提高腫瘤局部控制時(shí)間、PFS和中位OS，并降低死亡率。正是由于這一具有劃時(shí)代意義的研究結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療用于治療局部晚期SCCHN。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）高表達(dá)的喉癌患者，中位生存率低，中位生存時(shí)間短，血清VEGF表達(dá)高，預(yù)后差。臨床前期研究表明，聯(lián)合抗VEGF和放療可增加放療效果，隨著研究不斷深入，可望產(chǎn)生令人鼓舞的結(jié)果。

總之，在治療方案組的選擇上，必須綜合考慮兩方面的因素：最大可能提高喉癌的局部控制效果；在保證局部控制的基礎(chǔ)上，盡最大可能保留患者的喉功能。隨著放化療及靶向治療的進(jìn)步，晚期喉癌綜合治療會(huì)越來(lái)越成為其治療的主要手段。

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