卡維地洛治療心力衰竭作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王 莉

近年來,人們對(duì)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機(jī)制有了進(jìn)一步的了解。心力衰竭時(shí),腎素-血管緊張素(RAS)和交感-腎上腺素能系統(tǒng)(SAS)活性增高,其興奮作用將加速心力衰竭低排狀態(tài)時(shí)心肌細(xì)胞死亡,血管收縮增加后負(fù)荷,進(jìn)一步減少心排血量。后負(fù)荷增加心臟工作負(fù)荷也加速了心肌細(xì)胞的死亡。環(huán)磷腺苷(cAMP)和1,4,5-三磷酸肌醇濃度增加促進(jìn)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞,使心肌收縮性增強(qiáng)而代償性增加心排血量。然而,進(jìn)入胞漿Ca2+增多,舒張期泵出Ca2+系統(tǒng)負(fù)荷過重,使心肌舒張受損。SAS興奮增加心肌能量消耗,也加速衰竭心肌細(xì)胞的死亡。當(dāng)循環(huán)和心臟對(duì)長(zhǎng)期低排狀態(tài)的最初適應(yīng)性反映持續(xù)存在時(shí),將對(duì)心力衰竭產(chǎn)生有害影響。

心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑(remodeling)。心室重塑是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化,包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達(dá)、心肌細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化。心肌重塑的機(jī)制如下:在初始的心肌損傷(心臟負(fù)荷過重、心肌梗死、炎癥)以后,各種不同的繼發(fā)性介導(dǎo)因素直接或間接作用于心肌而促進(jìn)心室重塑。此時(shí),循環(huán)水平和組織水平中去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)、醛固酮、內(nèi)皮素(ET)、血管加壓素和炎癥性細(xì)胞因子的濃度均有升高,這些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活,不僅通過鈉潴留和收縮血管增加后負(fù)荷,而且對(duì)心臟細(xì)胞有直接的毒性作用,并刺激心肌纖維化,進(jìn)一步改變衰竭心臟的結(jié)構(gòu)使心功能惡化,又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子,從而形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致心力衰竭。

近十余年來,對(duì)心力衰竭的治療觀點(diǎn)產(chǎn)生了很大變化,β腎上腺素受體阻滯劑提高了心力衰竭患者遠(yuǎn)期生存率,降低了病死率,其臨床療效已得到肯定。卡維地洛(CAR)是一種具有多種附加作用的第三代β受體阻滯藥,可非選擇性地阻滯β受體及選擇性地阻滯α1受體,有弱的膜穩(wěn)定作用,無內(nèi)在擬交感活性,在較高濃度下具有鈣拮抗作用。CAR的獨(dú)特之處在于具有抗氧化作用,這與其親脂性及其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)咔唑環(huán)有關(guān)。且其抗氧化作用較維生素E(VE)強(qiáng)10倍,其代謝產(chǎn)物SB211475和SB209995的抗氧化作用較VE強(qiáng)1000倍。CAR能夠直接清除氧自由基,并抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化,保護(hù)完整細(xì)胞免受氧自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,也能抑制VE的消耗,從而內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)。

近年來,在多個(gè)試驗(yàn)小組進(jìn)行了CAR治療慢性心力衰竭(CHF)的臨床實(shí)驗(yàn),即在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用CAR和安慰劑,結(jié)果表明,CAR對(duì)輕度、中度、重度CH F具有顯著的治療效果和良好的安全性,在常規(guī)治療上合用CAR能明顯改善CHF患者的血流動(dòng)力學(xué),降低其住院率、總病死率、猝死率以及需心臟移植的比例,對(duì)缺血及非缺血性病因引發(fā)的心力衰竭均能改善遠(yuǎn)期預(yù)后,長(zhǎng)期給藥較短期治療效果好。故CAR被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療心力衰竭的首選β受體阻滯劑。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)CAR在心力衰竭治療中的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究?，F(xiàn)將其有關(guān)機(jī)制作一綜述。

1 CAR對(duì)心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌體液因子的影響

神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂是促發(fā)慢性心力衰竭的重要因素,細(xì)胞因子表達(dá)異常與激活的神經(jīng)內(nèi)分泌形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò),共同促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展。楊廣等[16]的研究結(jié)果顯示,心力衰竭大鼠的心鈉肽(ANP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、去甲腎上腺素(NE)等均明顯增高。上述神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子增加不僅損害心肌細(xì)胞,加重心臟負(fù)荷,惡化血流動(dòng)力學(xué),而且與心肌重塑密切相關(guān)。心肌重塑是心力衰竭進(jìn)展的重要原因,其機(jī)制與心臟容量、壓力高負(fù)荷有關(guān)。近年認(rèn)為,神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子對(duì)其發(fā)揮了更重要的作用[17]。如NE通過細(xì)胞毒作用增加自由基產(chǎn)生,引發(fā)細(xì)胞壞死、凋亡;AngⅡ通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑引起心肌細(xì)胞肥大或凋亡,使心肌間質(zhì)纖維化;TNF-α、IL-6激活某些原癌基因表達(dá),觸發(fā)細(xì)胞凋亡;心力衰竭時(shí)ANP大量產(chǎn)生,可擴(kuò)血管、利尿鈉,拮抗腎素及交感神經(jīng)系統(tǒng),是心力衰竭時(shí)的一種代償,但不足以抵消不利因子增加,且心肌內(nèi)ANP處于耗竭狀態(tài),受體敏感性降低,故心力衰竭時(shí)ANP雖增高,但代償效應(yīng)并不明顯[18]。楊廣等[16]的研究發(fā)現(xiàn),卡維地洛可降低血漿ANP、NE、TNF-α、IL-6且可明顯降低AngⅡ,表明其可有效地糾正心力衰竭時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子紊亂。其機(jī)制可能是心力衰竭時(shí)β-腎上腺素能系統(tǒng)早期被激活,進(jìn)而促進(jìn)多種神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子分泌。β-受體阻滯劑可阻斷β-腎上腺素能系統(tǒng)的促進(jìn)作用,抑制神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子分泌及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、心肌重塑的不利影響,從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[19]。

2 CAR抑制心肌重構(gòu)作用

CH F是冠心病、高血壓、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病等發(fā)展的終末階段。心臟負(fù)荷過重可使心臟擴(kuò)大、心肌肥厚,心臟功能獲得代償,但擴(kuò)大的心臟是心力衰竭惡化的原因,即心臟重構(gòu)的兩面性[1]。因此,延緩或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是預(yù)防心功能衰竭的核心環(huán)節(jié)。人心肌組織中的β2受體數(shù)目約占β受體總數(shù)的20%～35%,并介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)生成的正性變力效應(yīng)和促心肌細(xì)胞肥厚作用。發(fā)生心力衰竭時(shí),β1受體數(shù)目減少,β2受體數(shù)目所占的比例相對(duì)增加。此時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)能減緩重構(gòu)過程,但不能進(jìn)行有效的逆轉(zhuǎn);CAR較美托洛爾等其他β受體阻滯藥能更好地逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu),改善心臟功能,并表現(xiàn)出劑量依賴性。

張海濤等[2]觀察了不同濃度的CAR對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠和W ister大鼠心肌成纖維細(xì)胞(CFs)合成膠原的影響,結(jié)果顯示,CAR濃度依賴性地抑制CFs膠原合成,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚;同時(shí),在高血壓狀態(tài)下,CFs對(duì)CAR的敏感性更強(qiáng)。試驗(yàn)者同時(shí)證明了,CAR抑制CFs膠原合成部分得益于其阻滯β受體,而對(duì)α受體無阻滯作用。G rimm等[3]通過心臟的在體和離體實(shí)驗(yàn)證實(shí),CAR對(duì)培養(yǎng)的慢性壓力負(fù)荷性左心室成纖維細(xì)胞有抗增生作用,并且可減少纖黏連蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成,其抗增生作用與干擾素γ相似,而美托洛爾和派唑嗪則無此作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[4],使用CAR12周后,血清Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)水平降低,提示CAR可減少原發(fā)性高血壓患者心肌膠原合成,對(duì)防止和逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓患者的心肌纖維化具有良好的作用;同時(shí),伴有血漿中NE和腎上腺素(E)水平的降低,其可能與CAR通過對(duì)突觸前膜β受體的阻滯作用,使交感神經(jīng)末梢NE釋放減少及降低交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腎上腺髓質(zhì)的刺激,使NE、E的釋放減少有關(guān)。CAR及其代謝產(chǎn)物強(qiáng)有力的抗氧化作用可降低NE及因其產(chǎn)生的氧自由基對(duì)心肌的毒性作用,減少心肌的修復(fù)性纖維化[5]。

RAS在心臟重構(gòu)中占有重要地位,B型利鈉肽(BNP)的生理作用與AngⅡ相反,其近期效應(yīng)為血管擴(kuò)張、阻力下降、醛固酮分泌抑制、鈉排出量增加;遠(yuǎn)期效應(yīng)表現(xiàn)為抗增殖、抑制重構(gòu)、降低交感神經(jīng)活性。CAR通過阻滯心臟β1、β2及α受體,阻滯由受體傳遞的一系列心臟重構(gòu)信息,可有效的逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥大,同時(shí)還使血漿和心肌組織的AngⅡ水平降低,BNP水平升高。說明受β受體阻滯藥不僅可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性,也可降低RAS活性,在心臟靶器官的保護(hù)中也發(fā)揮著不可忽視的作用[6]。

同時(shí)胡詠梅等[20]發(fā)現(xiàn)在使用腹主動(dòng)脈縮窄制造的心力衰竭模型中,腹主動(dòng)脈縮窄后,大鼠處于強(qiáng)氧化應(yīng)激狀態(tài),應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞中氧自由基生成增多,刺激ET-1合成,上調(diào)的ET-1促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)細(xì)胞增生,參與心室重構(gòu)[21,22]。ET-1是一種含21氨基酸的激素多肽,具有強(qiáng)烈的縮血管、促增殖分化等作用,與心力衰竭惡化程度相平行[23]?？ňS地洛及其代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)大的抗氧化能力,清除氧自由基,提高超氧化物歧化酶水平,下調(diào)ET-1的表達(dá)。

3 CAR對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡是在基因控制下的細(xì)胞主動(dòng)死亡,凋亡作為心肌細(xì)胞死亡方式之一,造成心肌細(xì)胞缺失介導(dǎo)心室功能障礙和心室重塑。細(xì)胞凋亡由細(xì)胞內(nèi)的凋亡相關(guān)基因直接控制。凋亡相關(guān)基因包括死亡受體和死亡受體配體基因家族(如Fas和FasL,Bcl-2基因家族)其中Fas、FasL、Bax為促進(jìn)凋亡基因,Bcl-2為抑制凋亡基因。近年研究表明[7,8],心肌梗死、CHF等心血管疾病存在著細(xì)胞凋亡。有多種因素,如心肌功能障礙所致的機(jī)械性牽拉、AngⅡ、NE、病毒、細(xì)菌毒素、氧自由基(包括一氧化氮)、細(xì)胞素(如腫瘤壞死因子TNF-α)、低氧、鈣超載、生長(zhǎng)因子等均可觸發(fā)細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞凋亡是心肌疾病演化為CHF的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),與心功能進(jìn)行性減退有關(guān)。

隨著急診經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)和靜脈溶栓的廣泛應(yīng)用,急性心肌梗死(AM I)的閉塞血管能得以及時(shí)再通,缺血所致的心肌壞死、心肌細(xì)胞丟失得以明顯控制。缺血-再灌注性心肌損傷已成為AM I心肌細(xì)胞丟失的又一重要原因,其誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡已被眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。有最新研究證實(shí),在心肌缺血-再灌注引起的細(xì)胞凋亡中,主要表現(xiàn)為氧自由基增多、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高和心肌局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活。利用CAR干預(yù)用藥,在改善AM I大鼠心功能同時(shí)降低死亡受體和死亡受體配體(Fas、FasL)基因家族的mRNA水平,上調(diào)Bcl-2的表達(dá),從而能不同程度地降低大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)。其凋亡作用主要源于其強(qiáng)大的抗氧化特性。

Yue等[10]用兔冠狀動(dòng)脈夾閉后再灌注誘發(fā)心力衰竭模型,在復(fù)灌前5m in給予CAR(1 mg/kg)。結(jié)果顯示,CAR使心肌細(xì)胞凋亡降低77%,而相同劑量的普萘洛爾只能使心肌細(xì)胞凋亡降低39%;CAR使應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)活性降低(53.4±6.5)%,普萘洛爾對(duì)SAPK活性則無作用。提示CAR抑制I/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡可能是通過下調(diào)SAPK信號(hào)通路、抑制Fas受體表達(dá)和阻滯β受體作用實(shí)現(xiàn)的,前二者可能是其心肌保護(hù)作用的新的重要機(jī)制。Rossing等[11]通過對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),CAR具有降低血漿中TNF-α以及血漿中溶解性TNF受體水平,抑制血管平滑肌中核因子(NF)-κB及有絲分裂原激活蛋白激酶p38(p38MAPK)的活性[12],抑制TNF-α與受體結(jié)合后的信號(hào)傳遞,阻滯TNF-α介導(dǎo)的抑制心肌收縮和誘發(fā)細(xì)胞凋亡以及造成心肌重構(gòu)的作用。

4 AR對(duì)肥厚心肌能量代謝的影響

哺乳動(dòng)物在心臟發(fā)育過程中主要以葡萄糖和乳酸作為能源,出生后的能量來源形式則以脂肪酸氧化為主,以便為心肌提供更多的能量。但在病理性心肌肥厚時(shí),心臟能源又向葡萄糖和乳酸轉(zhuǎn)化,即心肌能量的“胚胎型轉(zhuǎn)化”,此改變將導(dǎo)致心肌能源匱乏。胡琴等[13]采用計(jì)量為30 mg/(kg?d)的CAR治療腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)后4周的大鼠,于治療12周后發(fā)現(xiàn),CAR在改善心肌肥厚的同時(shí),可減少血清和心肌游離脂肪酸的蓄積,且增強(qiáng)線粒體脂肪酸氧化限速酶和脂肪酸氧化關(guān)鍵酶中鏈脂酰輔酶A脫氫酶(MCAD)基因的表達(dá),增加線粒體歸脂肪酸的攝取和氧化。CAR改善心肌能量代謝可能與其抗氧化作用有關(guān)。Sack等[14]發(fā)現(xiàn),CAR能夠上調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠心肌脂肪酸氧化相關(guān)的長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶和MCAD的基因表達(dá),增加心肌脂肪酸的氧化,減弱肥厚心肌能量代謝的胚胎性演化,由此認(rèn)為,CAR的該作用與其受體阻滯有關(guān)。W allhaus等[15]發(fā)現(xiàn),CAR能使心力衰竭患者心肌中的游離脂肪酸降低57%,從而證明其能提高心力衰竭患者的能量利用。

5 CAR在炎癥反應(yīng)中的作用

近年的研究[24,25]表明,心臟炎癥反應(yīng)與CHF關(guān)系密切,慢性低水平的心肌炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)與功能破壞,誘發(fā)并加重CH F。中性粒細(xì)胞在心肌炎癥損傷過程中具有重要的病理意義,而細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)是中性粒細(xì)胞游走、聚集、發(fā)揮細(xì)胞毒作用不可缺少的跨膜蛋白質(zhì)。吳強(qiáng)等[26]的研究顯示CAR可明顯抑制M I大鼠心肌ICAM-1的表達(dá),其機(jī)制可能與其抗氧化、抑制心臟炎癥反應(yīng)有關(guān)。

6 CAR的β3 AR阻滯作用

1996年首次發(fā)現(xiàn)在人類心室肌組織中存在β3腎上腺素受體(β3AR)。可以介導(dǎo)負(fù)性變力作用。近年研究表明,在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中,交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過度增高,導(dǎo)致心臟β1 AR和β2 AR由于PKA和βARK的磷酸化而脫敏或由于受體密度減少而下調(diào),從而使β1AR和β2AR對(duì)β腎上腺素受體激動(dòng)劑的反應(yīng)性減弱[27],但β3AR的作用則相反。心力衰竭時(shí)衰竭心臟β3AR較正常心臟表達(dá)上調(diào)2倍～3倍,與之耦聯(lián)的G i表達(dá)也上調(diào)[28]。且由于β3AR胞內(nèi)第三環(huán)和C端缺乏PKA和βARK的磷酸化位點(diǎn),使得β3AR可抵制激動(dòng)劑短期刺激作用導(dǎo)致的脫敏[29]。該受體也可抵制激動(dòng)劑長(zhǎng)期刺激導(dǎo)致的下調(diào)[30]。此外,激活β3AR所需兒茶酚胺的濃度高于激活β1AR和βAR所需的濃度[31],有助于在心力衰竭時(shí)發(fā)揮作用。由上述心力衰竭時(shí)發(fā)生的變化以及β3AR的特性提示,β3AR在心力衰竭時(shí)的負(fù)性變力作用可能具有雙重的病理生理意義。在心力衰竭早期,β3AR介導(dǎo)的負(fù)性變力作用可能是減少心肌損傷的一種保護(hù)性機(jī)制,其原因可能包括:β3AR介導(dǎo)的負(fù)性變力作用可防止心臟超負(fù)荷、減少心肌耗氧量、節(jié)約ATP;在其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中產(chǎn)生的NO除減弱β1AR和β2AR介導(dǎo)的正性變力作用外,還可改善心臟舒張從而通過增加舒張貯備代償心臟收縮功能異常[28];β3AR介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用一方面可降低外周阻力,從而減輕心臟后負(fù)荷;另一方面舒張微循環(huán),改善心肌缺血[30]。在心力衰竭晚期則相反。與β1AR和β2AR相比,β3AR易被高濃度兒茶酚胺激活且不易脫敏[29-31],再加上心力衰竭時(shí)β3AR和Gi上調(diào)[28],而β1AR和β2AR的反應(yīng)性減弱[27],此時(shí)β3AR介導(dǎo)的負(fù)性變力作用會(huì)進(jìn)一步加重心室收縮功能異常,最終促進(jìn)心力衰竭進(jìn)行性惡化[28]。新近有研究表明,阻斷β3AR后可明顯改善心力衰竭心肌組織和心肌細(xì)胞的收縮和舒張,據(jù)此認(rèn)為心力衰竭時(shí)高濃度的兒茶酚胺激活內(nèi)源性β3AR會(huì)進(jìn)一步抑制左室的收縮和舒張[32]。因此,在心力衰竭晚期β3AR介導(dǎo)的負(fù)性變力作用可能加重心力衰竭的發(fā)展?？ňS地洛作為第3代β受體阻滯劑在心力衰竭的治療中是否有β3AR阻斷作用。有學(xué)者[33]曾用β3A R激動(dòng)劑BRL作用于大鼠,發(fā)現(xiàn)心功能指標(biāo)均降低而CAR可完全阻斷BRL的作用,從而證明了CAR有β3AR阻滯作用。韓清華等曾用卡維地洛和特異性的β3AR阻滯劑SR59230A分別作用與心力衰竭的離體大鼠心臟,心功能的改善之間的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34],從而也說明了卡維地洛治療心力衰竭的另一種機(jī)制可能是通過阻斷心力衰竭時(shí)上調(diào)的β3AR介導(dǎo)的負(fù)性肌力起作用的。

CAR在臨床上的應(yīng)用已受到各國(guó)醫(yī)藥屆的廣泛關(guān)注,在原發(fā)性高血壓、心絞痛、心肌梗死,尤其是在心力衰竭的治療上具有廣闊的研究和應(yīng)用價(jià)值。

[1] Colucci WS,Braunwald E.Pathophysiology of heart failure in braunw old E(eds)heart disease[C].5thed.Philadel Phia:WB Saunders Com pany,1997:360.

[2] 張海濤,趙連友,王蔭靜,等.卡維地洛對(duì)高血壓大鼠心臟成纖維細(xì)胞膠原合成的抑制作用[J].心臟雜志,2003,15(3):205.

[3] Grimm D,M ichaela H,Jabusch HC,et al.Ex tracelluar matrix proteins in cardiac fibroblasts derived from rat heart with ch ronic p ressure overload:Effects of betar receptor blockadel[J].J Mol Cell Cardiol,2001,33:487.

[4] 夏合中,李鼎,張彥周,等.卡維地洛對(duì)降壓及血漿3型前膠原氨基端肽的影響[J].臨床心血管雜志,2001,17(11):518.

[5] G rusep pe M,Guido G,C ristina G,et al.Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage[J].Hy pertension,1999,34(4):724.

[6] 吳小盈,宋建平,李紅霞,等.培哚普利和卡維地洛對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠ANG 2和B型利鈉肽的影響[J].高血壓雜志,2004,12(1):80.

[7] San F,Sawyer DB,Cheng DL,eta l.Progressive left ventricular rem odeling and apoptosis late after mycocardial infarction in mouse heart[J].Am JPhysiol Cric Physiol,2000,279(2):422.

[8] 吳強(qiáng),李隆貴,耿召華.心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡和凋亡相關(guān)基因表達(dá)的變化[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2002,24(4):434.

[9] Spallarossa P,Garibaldi S,A ltieri P,et a l.Carvedilol prevents doxorubicin-indu ced free radical release and apoptosis in cardiomyocy tes in vitro[J].JM olCell Cardiol,2004,37(4):837.

[10] Yue TL,Ma X I,Wang XK,eta l.Possible involvement of stress activated protein kinase signaling pathw ay and Fas receptor exp ression in p reven tion of ischem ia/reperfusion induced cardiomyocyte apoptosis by carvedilol[J].Cric Res,1998,82(2):166.

[11] Rossing L,Haebdeler J,Mallat Z,et al.Congestive heart failu re induces endothelial cell apoptosis:Protective role of carvedilol[J].JAm Coll Cardiol,2001,36(7):2081.

[12] Bolger AP,Anker SD.Tumou r necrosis factor in ch ronic heart failure:A peripheral view on pathogenesis,clinicalmanifestation and therapeu tic im plications[J].D rugs,2000,60(6):1245.

[13] 胡琴,李隆貴,耿召華,等.大鼠肥厚心肌能量代謝胚胎型轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制及卡維地洛的作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2003,25(16):1438.

[14] Sack MN,H arrington LS,Jonassen AK,eta l.Coordinace regulation of metabolic enzym e encoding genes during cardiac development and follow ing carnedilol therapy in spontaneously hypertensive rats[J].Cardiovacs Drugs Ther,2000,14(1):31.

[15] W allhaus TR,Taylor M,Degrado TR,et al.M yocardial free fatty acid and glu cose use after carvedilol treatm en t in patients with congestive heart failu re[J].Circulation,2001,103(20):2441.

[16] 楊廣,李小鷹.卡維地洛及美托洛爾對(duì)心衰大鼠心功能及體液因子的影響[J].山東醫(yī)藥,2006,46(13):4-6.

[17] M ann DL,Bristow M R.Mechanism and modelx in heart failu re the biomechanical model and beyond[J].Circulation,2005,111(21):2837-2849.

[18] Kang YJ.M olecu lar and cellularmechanism sof cardiotoxicity[J].Envlron Health Perspect,2001,109(suppl):27-34.

[19] Metra M,Giubbini R,NocloriS,etal.Differntialeffectsof B-blockersin patien ts with heart failure:A prospective,random ired doubled blind com parison of the long-term effect of m etoprolol versus carvedilol[J].Circulation,2000,102(5):546-551.

[20] 胡詠梅,李法琦,羅羽慧,等.卡維地洛對(duì)壓力負(fù)荷性大鼠心室重構(gòu)及ET-1mRNA表達(dá)影響[J].高血壓雜志,2004,12(3):256-258.

[21] 胡詠梅,李法琦.氧化應(yīng)激對(duì)心衰大鼠ET-1的影響及β-受體阻滯劑的干預(yù)[J].嶺南心血管病雜志,2003,9:130-133.

[22] Massart PE,Donckier J,Kyselovic J,eta l.Carvedilol and lacidipine prevent cardiac hypertrophy and endothelin-1 gene overexpression after aortic banding[J].Hypertension,1999,34:1197-1201.

[23] Boulanger CM.Secondary endothelin dysfunction:Hypertension and heart faitu re[J].JCell Cardiol,1999,31:39-49.

[24] Dcvaux B,Scholz D,H irche A,et al.Upregulation of cell ashensionm oleculesand the presence of low g rade inflamm ation in human chronic heart failu re[J].Eur Heart J,1997,18:470-479.

[25] Frangogiannis NG,Sm ith CW,Entm an ML.The inflammatory response in myocardial infarction[J].Cardiovasc Res,2002,53:31-47.

[26] 吳強(qiáng),李隆貴,蔡達(dá)昌,等.卡維地洛對(duì)心衰大鼠心肌細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)的影響[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志,2002,10(2-5):21-24.

[27] Gau thier C,Leblais V,Moniotte S,et a l.The negative inotropic action of catecholamines:Role ofβ3ad renoceptors[J].Can J Physiol Pharmacol,2000,78:681-690.

[28] Moniotte S,Kobzik L,Feron O,et al.Upregulation ofβ3adrenoceptors and altered contractile response to inotrop icam ines in human fail-ingmyocardium[J].Circu lation,2001,103:1649-1655.

[29] Pelat M,Verw aerde P,Galitzky J,et al.High isoproterenoldoses are required to activateβ3adrenocep tor-mediated function in dogs[J].JPharmacolExp Ther,2003,304:246-253.

[30] Nantel F,Bonin H,Enorine LJ,etal.The humanβ3adrenergic receptor is resistant to short term agonist promoted desensitization[J].Mol Pharmacol,1993,43:548-555.

[31] Gauthier C,Langin D,Balligand JL.β32adrenoceptors in thecardiovascular system[J].Tips,2000,21:426-431.

[32] Morimoto A,Hasegaw a H,Cheng HJ,etal.Endogenousβ3adrenoreceptor activation con tributes to left ventricular and cardiom yocyte dysfun ction in heart failu re[J].Am JPhysiol Heart Circ Physiol,2004,286:H 2425-H 2433.

[33] Cheping C,Chunxian Z,Qinghua H,eta l.Blockade of beta3-adrenoceptorsby carvedilol in rat myocardium[J].J Am Coll Cardiol,2005,2:1128.

[34] 武雯濤,韓清華.卡維地洛治療心力衰竭受體機(jī)制的研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2008,24(6):818-822.