89SrCl2治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

朱家倫，劉 超，劉鵬杰，馬世興

（云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650118）

目前，治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及其所致骨痛的治療方法有放射性核素內(nèi)照射治療、外放療、化療、內(nèi)分泌治療、膦酸鹽類藥物治療、外科手術(shù)、鎮(zhèn)痛藥物治療等方法。Lin A等[1]認(rèn)為放射性核素治療和外放療在有癥狀的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤治療中發(fā)揮中心作用。在放射性核素內(nèi)照射治療方法中，發(fā)射純?chǔ)律渚€的放射性核素89SrCl2（二氯化鍶）為當(dāng)前公認(rèn)的治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤所致疼痛的一種有效方法，正在臨床上得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

1 89SrCl2的生化特性及作用機(jī)制

1.1 生化特性

89SrCl2為放射性核素89Sr（89鍶）的二氯化合物。89Sr在化學(xué)元素周期表上與鈣屬同一族化學(xué)元素，故其生物化學(xué)特性類似于鈣。89Sr主要發(fā)射純?chǔ)律渚€，射線能量平均為1.46 MeV，物理半衰期為50.6 d。89SrCl2經(jīng)靜脈注射后很快自血液中消失而聚集在成骨組織，注射后10 d89Sr在骨腫瘤部位的積聚達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)的高峰，89Sr在骨轉(zhuǎn)移灶的聚集量是正常骨的2～25倍；89Sr進(jìn)入體內(nèi)后10%通過(guò)腎臟排泄，其余通過(guò)膽道排泄。注射后90 d，89Sr在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的滯留量仍可達(dá)20%～88%[2]。研究證實(shí)89Sr最長(zhǎng)160 d還可在患者的血、尿樣本中探測(cè)到，可持久地維持藥效[3]。其在體內(nèi)的滯留與血漿清除率的大小和骨轉(zhuǎn)移的程度有關(guān)。其血漿清除半衰期最新研究結(jié)果為0.25 h[4]，較國(guó)際輻射防護(hù)委員會(huì)（ICRP）推薦的1.1 h明顯加快。

1.2 作用機(jī)制

89Sr的生物化學(xué)特性類似于鈣，其進(jìn)入骨骼的機(jī)制為在MC3T3-E1細(xì)胞間質(zhì)膠原礦化過(guò)程中與MC3T3-E1細(xì)胞間質(zhì)膠原礦化結(jié)合后進(jìn)入骨骼[5]。89Sr和穩(wěn)定Sr（鍶）的對(duì)比研究顯示，接受89SrCl2治療的患者可獲得明顯療效，而接受穩(wěn)定Sr治療的患者無(wú)明顯反應(yīng)，表明89SrCl2的作用機(jī)制是其輻射作用[6]。但其更具體的作用機(jī)制如緩解骨痛的機(jī)制還不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)[7]：①輻射作用使腫瘤體積縮小，相應(yīng)部位骨組織間及受累的骨膜壓力減低；②電離輻射作用影響神經(jīng)末梢去極化的速度，干擾疼痛在軸索的傳導(dǎo)；③抑制緩激肽和前列腺素等炎性物質(zhì)的產(chǎn)生。

2 89SrCl2的治療作用

89SrCl2的主要治療作用是減輕骨轉(zhuǎn)移灶所致的疼痛，減輕患者的痛苦，改善患者的生活質(zhì)量。89SrCl2治療后起效的時(shí)間是2～14 d，注射一次后鎮(zhèn)痛效果可維持3～6個(gè)月[8]。Falkmer U等[9]對(duì)8051例經(jīng)89SrCl2及其他核素治療的骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，80%的患者疼痛全部或部分減輕，至少50%的患者中位疼痛減輕持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。Ashok KR等[10]認(rèn)為提高晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量重中之重是為患者提供足夠的止痛治療。因此，89SrCl2治療在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤所致骨痛的治療中占有重要地位。

89SrCl2治療可縮小或消除骨轉(zhuǎn)移灶，延長(zhǎng)患者生存期。在部分病例中89SrCl2使病灶減小、減少或消失，但Silberstein EB等[11]指出89SrCl2治療并不能延長(zhǎng)患者的生存期。

89SrCl2也可用于治療不伴疼痛的骨轉(zhuǎn)移患者，以預(yù)防和延緩骨痛的發(fā)生；歐陽(yáng)偉等[12]報(bào)道89SrCl2治療無(wú)骨痛的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤有效且安全。

有報(bào)道用于尚未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，預(yù)防和延緩骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能[13]。目前多數(shù)研究表明89SrCl2不能起到預(yù)防和延緩新轉(zhuǎn)移灶發(fā)生的作用。

總之，89SrCl2治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的療效主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，即緩解骨痛和治療骨轉(zhuǎn)移灶兩個(gè)方面。

3 89SrCl2療效的影響因素

目前公認(rèn)89SrCl2療效原發(fā)病灶有關(guān)，來(lái)源于前列腺癌和乳腺癌的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤療效較好，肺癌等其他癌癥次之；病灶的位置、大小、分布情況及有否病理性骨折亦可影響其療效，散發(fā)分布、位于中軸骨、病灶較小及不伴有病理性骨折者效果較好，反之則反。國(guó)內(nèi)朱云芝等[14]報(bào)道89SrCl2的止痛效果和骨轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶病理類型有關(guān)，腺癌導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移效果較其他病理類型導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移效果好；國(guó)外Baczyk M等[15]報(bào)道89SrCl2止痛效果與轉(zhuǎn)移灶的類型有關(guān)，成骨性轉(zhuǎn)移灶的治療效果要比成骨與溶骨混合性轉(zhuǎn)移灶的效果好。

4 89SrCl2治療的監(jiān)測(cè)

89SrCl2治療的監(jiān)測(cè)是評(píng)價(jià)其療效的重要手段。監(jiān)測(cè)的主要內(nèi)容有：

4.1 骨痛的監(jiān)測(cè)

如患者治療前的疼痛情況，治療后疼痛的減輕程度、持續(xù)時(shí)間及鎮(zhèn)痛藥物的減少情況等，以評(píng)判疼痛緩解效果，評(píng)估內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。

4.2 骨轉(zhuǎn)移灶治療效果監(jiān)測(cè)

骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)89SrCl2治療后可減小、減淡、減少或消失。全身骨掃描是診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的首選檢查方法，除用于診斷外，亦用于選擇89SrCl2治療病例及監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移灶治療效果。Lawrentschuk N等[16]認(rèn)為全身骨掃描在前列腺癌患者89SrCl2治療療效評(píng)價(jià)中保持金標(biāo)準(zhǔn)的地位。

有學(xué)者利用89Sr所發(fā)射β射線的韌致輻射效應(yīng)進(jìn)行顯像，對(duì)89SrCl2治療患者轉(zhuǎn)移灶的效果進(jìn)行觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)韌致輻射顯像與骨掃描顯像基本一致，有一定應(yīng)用價(jià)值，但目前未推廣應(yīng)用[17]。

4.3 生理生化監(jiān)測(cè)

既往主要監(jiān)測(cè)89SrCl2治療的血液學(xué)毒副作用。但Van der Poel HG等[18]在經(jīng)89SrCl2治療有效的前列腺癌患者中觀測(cè)到腫瘤標(biāo)志物PSA減少，并觀測(cè)到這類患者治療前PSA越高治療效果越好；Li Y等[19]則觀察到CD4+和CD8+比值升高且比值與89SrCl2療效相關(guān)，療效較好者比值越高；有學(xué)者還監(jiān)測(cè)到堿性磷酸酶和前列腺素水平降低[20]。因此，可將腫瘤標(biāo)志物、CD4+和CD8+比值、堿性磷酸酶和前列腺素水平等列入89SrCl2治療后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以協(xié)助觀察治療效果。

5 89SrCl2治療的毒副作用

由于89SrCl2主要發(fā)射純?chǔ)律渚€，幾乎不含有γ射線，而且其β射線在體內(nèi)的穿透范圍為3 mm，在有效殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)周圍組織影響較小，使患者的全身輻射劑量大大減小，因此89SrCl2治療的毒副作用較小。89SrCl2治療的主要副作用為血液學(xué)的毒副作用，部分患者在治療后4周左右出現(xiàn)輕度白細(xì)胞、血小板減少，在12周內(nèi)即恢復(fù)到治療前水平。Baczyk M[21]等的研究顯示89SrCl2治療后罕見(jiàn)嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。Liepe K[22]等則報(bào)道89SrCl2治療后無(wú)嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。幾乎所有的報(bào)道均認(rèn)為89SrCl2治療對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響。89SrCl2治療是安全的。

6 與其他治療方法的比較及聯(lián)合應(yīng)用

與其他治療方法比較，89SrCl2更能靶向定位于所有受累部位，包括骨掃描及X線片或CT、MRI難以發(fā)現(xiàn)的隱匿轉(zhuǎn)移癌灶，選擇性病灶攝取使正常組織僅受有限的輻射劑量而治療效率增高，副作用較小[23]。但其也有不足之處，因而可與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。Hillegonds DJ等[24]認(rèn)為放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移是非常關(guān)鍵的，放射性核素治療未得到充分利用，放射性核素與其他方法（如膦酸鹽、放療、化療、藥物致痛、增敏化療）聯(lián)合以提高療效是值得提倡的。通過(guò)與其他治療方法聯(lián)合可提高治療效果。

6.1 與外放療聯(lián)合應(yīng)用

外放療主要用于病灶比較局限的骨轉(zhuǎn)移灶所致的疼痛的治療，對(duì)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶則效果較差。而89SrCl2對(duì)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶療效則更好，二者聯(lián)合治療可提高療效[1]。國(guó)內(nèi)張紅等[25]報(bào)道局部外照射聯(lián)合89Sr內(nèi)照射治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤止痛效果優(yōu)于單純局部外照射，且毒副作用無(wú)明顯增加。

6.2 與化療的聯(lián)合應(yīng)用

化療主要用于原發(fā)病灶的治療，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶所致骨痛的療效不明顯。若將化療與89SrCl2聯(lián)合治療可明顯提高療效[24，26-27]。Silberstein EB[11]報(bào)道已有研究證明將化療與89SrCl2聯(lián)合治療可延長(zhǎng)患者的生存期。由于化療的毒副作用，二者聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)注意觀察毒副作用。

6.3 與內(nèi)分泌治療聯(lián)合治療

前列腺癌、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的治療可與內(nèi)分泌治療聯(lián)合，張景軍等[28]報(bào)道全雄激素阻斷聯(lián)合放射性核素89Sr治療晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶有消除、抑制生長(zhǎng)作用，不良反應(yīng)少，止痛效果明顯，是一種安全有效的方法；周明等[29]報(bào)道孕激素結(jié)合內(nèi)放射（89SrCl2）治療對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤緩解疼痛有較好的療效，并有一定的治療作用且副作用小。

6.4 與其他放射性核素聯(lián)合治療

目前，治療骨轉(zhuǎn)移灶所使用的放射性核素除89SrCl2之外還有99Tc-MDP（99锝標(biāo)記亞甲基二膦酸鹽），153Sm-EDTMP（153釤標(biāo)記乙二胺四甲撐膦酸），186Re-HEDP（186錸標(biāo)記1－羥基亞乙基二膦酸）等，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)都具有較好的療效。任輝等[30]報(bào)道聯(lián)合使用99Tc-MDP和89SrCl2用于骨轉(zhuǎn)移癌止痛有較好的療效。有研究顯示153Sm-EDTMP和186Re-HEDP治療時(shí)骨表面劑量達(dá)到與89SrCl2相同時(shí)，總使用劑量要比89SrCl2分別高出37%和48%，故副作用可能較89SrCl2要高[31]。但Hillegonds DJ等[32]報(bào)道153Sm-EDTMP可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表型及T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷作用，而89SrCl2這方面的作用尚待研究。

6.5 與膦酸鹽類藥物聯(lián)合應(yīng)用

膦酸鹽為一種能被骨組織吸附，具有強(qiáng)力抑制破骨細(xì)胞活性的制劑，能減輕腫瘤引起的溶骨，使骨痛和高血鈣癥狀得到緩解，具有較好的療效，兩者合用可起協(xié)同作用而增強(qiáng)療效。任輝等[33]及Storto G等[34]報(bào)道二者聯(lián)合應(yīng)用止痛效果及KPS評(píng)分改善情況優(yōu)于單獨(dú)用藥。

6.6 與外科手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用

楊祚章等[35]開(kāi)展了脊柱轉(zhuǎn)移癌經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療，觀測(cè)到二者聯(lián)合應(yīng)用局部抗癌作用明顯。同為放射性核素，89SrCl2與外科手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者特別是有椎體伴其他部位骨骼轉(zhuǎn)移的患者具有可行性。

目前，采用89SrCl2與其他方法聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤是總體趨勢(shì)。

7 重復(fù)治療

除了可與上述方法聯(lián)合應(yīng)用外，89SrCl2還可重復(fù)使用以治療骨轉(zhuǎn)移灶。Finlay IG等[27]報(bào)道89SrCl2重復(fù)治療能有效緩解多數(shù)患者的疼痛。Hillegonds DJ等[24]除了提倡放射性核素與其他方法聯(lián)合以提高療效外，亦提倡放射性核素重復(fù)治療。筆者對(duì)71例轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者經(jīng)89SrCl2重復(fù)治療后的療效進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析，觀察到89SrCl2重復(fù)治療安全可行，可明顯提高止痛效果，但不能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移灶治療效果（前列腺癌患者除外）[36]。

8 治療原發(fā)性骨腫瘤

89SrCl2除用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤外，最近有作者運(yùn)用其治療原發(fā)骨腫瘤。溫琥玲等[37]運(yùn)用89SrCl2及與其他方法聯(lián)合治療多發(fā)骨髓瘤取得了較好的效果，為89SrCl2治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。

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