國外原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制及診治研究新進展

王 舒,楊 華,石學敏

高血壓是一種嚴重危害我國人民健康的常見病和多發(fā)病,具有“三高三低”的特點,即患病率高、致殘率高、死亡率高和知曉率低、服藥率低、控制率低的特點。分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓兩種,原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn),病因不明,伴或不伴多種心血管危險因素的綜合征,占總高血壓患者的 95%以上[1]。據(jù)估計全球約有10億高血壓病患者,且其患病率總體呈明顯上升趨勢。因此對其進行有效防治已成為世界范圍內共同關注的公共衛(wèi)生問題。

1 原發(fā)性高血壓的定義

第20屆美國高血壓學會(ASH)提出高血壓新定義:高血壓是一個漸進性,由復雜的和相互關聯(lián)著的病因學引起的心血管癥狀。高血壓的發(fā)展與功能性和結構性的心血管異常有緊密的關系,這些異常損傷心臟、腎、腦、血管系統(tǒng)和其他器官,從而導致過早的病態(tài)和死亡。

美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國委員會第七次報告(JNC7)[1],將＜120/80 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)定義為正常血壓:收縮壓(120～139)mmHg或舒張壓(80～89)mmHg,為高血壓前狀態(tài);收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg為2級高血壓。其分類體現(xiàn)了對高血壓病干預措施的前移和干預力度的加強。

2 原發(fā)性高血壓的病因及發(fā)病機制

2.1 病因 流行病學調查表明,原發(fā)性高血壓有明顯的遺傳傾向。同時體重增加可使血壓升高,鈉、鉀、鈣、鎂都有可能是致病的重要因素;高蛋白膳食可減輕高鹽對血壓的不利影響。近年來發(fā)現(xiàn)不良的神經(jīng)刺激、精神緊張等與高血壓的發(fā)生有一定關系。

2.2 發(fā)病機制

2.2.1 主要環(huán)節(jié) 遺傳基因;腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng);血管內皮功能異常;細胞膜離子轉運異常;心排血量改變;血管張力增高,管壁重塑;交感神經(jīng)活性增加;胰島素抵抗。

2.2.2 高血壓發(fā)病機制研究新進展

2.2.2.1 高血壓與炎性因子 炎癥因素在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉歸中扮演著極其重要的角色,與許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[2],而高血壓通過其血流生物力學刺激又可促進炎癥反應[3]。在此過程中 C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL-1)等的表達增高,一氧化氮(NO)、前列環(huán)素類物質降低,促炎與抗炎因子之間平衡打亂,導致了高血壓病理過程的快速進展[4]。且研究發(fā)現(xiàn)CRP水平與收縮壓[5]、脈壓水平[6]有著非常顯著的相關關系,但與舒張壓相關性不顯

著[6]。

2.2.2.2 高血壓與神經(jīng)遞質 早期研究神經(jīng)與高血壓的關系主要集中在交感縮血管神經(jīng)。感覺舒血管神經(jīng)在心血管活動中起重要調節(jié)作用。感覺神經(jīng)能釋放多種血管活性神經(jīng)肽,其中降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide,CGRP)是辣椒素敏感感覺神經(jīng)的重要遞質,由37個氨基酸組成,是目前已知最強的舒血管物質,與ET存在拮抗效應。這一對作用相反的因子在體內存在相互影響、相互制約的動態(tài)平衡關系,這種平衡的破壞可能是導致血壓升高的原因之一。

2.2.2.3 高血壓與基因 G蛋白是一組與細胞膜受體耦聯(lián)的胞漿內蛋白質,具有GTP酶活性,參與細胞信息傳遞過程,引發(fā)多種生物學效應。G蛋白功能異?？赡茉谠l(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。多數(shù)研究表明,G蛋白α亞單位基因、β2亞單位825T等位基因多態(tài)變異可引起G蛋白功能異常,并與原發(fā)性高血壓及其藥物治療效果相關聯(lián),但目前還未得出明確的結論。并且,不同種族的研究結果也不一樣,存在著種族差異[7],有待更深入的研究。Apelin基因在機體內分布廣泛,在心臟和血管組織中廣泛存在[8]。研究證明,Apelin作為一種利尿神經(jīng)肽通過抑制精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin,AVP)神經(jīng)元的活性及AVP的釋放抑制AVP的生物學作用[9],以及通過NO/L-精氨酸途徑擴展血管來調節(jié)血壓[10,11]。Klotho基因可改善內皮細胞功能,增加內皮細胞的合成,同時具有減輕血管周圍組織纖維化、逆轉血管重構、降低血壓的作用[12]。Klotho基因有望成為今后高血壓機制研究和治療中的一個新靶點。下丘腦[13]、性激素[14]及 NADPH 氧化酶[15]等與高血壓的關系,以期更全面的了解高血壓的發(fā)病機制。

3 高血壓病的診斷及治療

3.1 高血壓的診療技術 為了更準確地診斷及測量高血壓,目前國外臨床研究中多采用動態(tài)血壓記錄儀[16]測定晝夜24 h內的動態(tài)血壓,從而客觀真實地反映血壓情況,避免測量者的偏差及“白大衣”效應。從而根據(jù)血壓高峰與低谷時間,選擇不同作用時間的降壓藥并合理調整服藥時間,這有助于提高治療效果,減少治療的盲目性。而頸動脈彩超、經(jīng)顱多普勒及脈搏波形分析儀[17]等儀器的應用對高血壓病高危人群的早期診斷具有價值。實驗室檢查,常測量的有肌酐、電解質、血生化、血脂、血糖、促甲狀腺激素、腎小球濾過率、尿微量蛋白等。

3.2 高血壓的治療 高血壓病因及發(fā)病機制雖不明,但確與機體諸多系統(tǒng)及因素有密切關系。對任一因素加以干預,都可能對血壓產(chǎn)生影響。治療的方法包括非藥物及藥物治療兩大類。

3.2.1 非藥物治療 合理膳食(限制鈉鹽攝入、減少脂肪攝入、限制飲酒)、減輕體重、運動、保持健康的心理狀態(tài)。JNC7中提出對于高血壓前期患者通過生活方式的改變可以有效地控制血壓,防止其向高血壓演變。臨床證據(jù)顯示,減肥對血壓的降低作用有持續(xù)性[18];適量運動有利于控制高血壓病患者的血壓,血壓降低的機制可能是由于運動訓練使縮血管因子對一氧化氮的抵抗作用降低,使血壓下降。Kawano[19]研究發(fā)現(xiàn)每天步行而使體重保持不變者24 h動態(tài)血壓下降(2～3)/(1～2)mmHg;高鈉攝入、飲酒與血壓升高密切相關,JNC7建議每日食鹽量應控制在氯化鈉≤6 g,鈉攝入量≤2.4 g,而臨床實驗表明,控制飲酒可以使SBP下降(2～4)mmHg[20]。

3.2.2 藥物治療 抗高血壓藥物近年來發(fā)展迅速,根據(jù)不同患者的特點可單用或聯(lián)合應用各類降壓藥物。目前常用的降壓藥物可歸納為以下6大類:β受體阻滯劑;血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI);血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensionⅡ antagonist'ARB);利尿劑;鈣通道阻滯劑;α受體阻滯劑;中樞交感神經(jīng)抑制劑。對于頑固性高血壓,單一的降壓藥無效時,則要聯(lián)合用藥。較好的聯(lián)合用藥方法有:ACEI或ARB加利尿劑;CCB加β受體阻滯劑;ACEI或ARB加CCB;利尿劑加β受體阻滯劑;α受體阻滯劑加β受體阻滯劑。聯(lián)合用藥可減少每種用藥劑量,減少副反應而降壓作用增強。

3.2.2.1 藥物研究新動向 高血壓疫苗:最近瑞士學者Ambühl等[21]報告抗高血壓疫苗-CYT006-AngQ6,內含 AngⅡ多肽與病毒顆粒(VLP)結合在一起形成抗原,激發(fā)體內生成抗AngⅡ抗體。且動物試驗的結果顯示,其與ACEI雷米普利治療效果類似。英國也有報告降壓疫苗的效果,而且準備在2007年開始做臨床Ⅱ期研究。其降壓效果還有待進一步研究。

短期AT1R拮抗劑的早期應用,荷蘭研究年幼高血壓前期大鼠用短期ARB治療,不僅降壓,也能預防以后高血壓及保護心臟。這些有益作用可延續(xù)至大鼠的老年,即72周,反之,如用利尿劑、肼苯噠嗪治療無此效果[22]。ACEI加NO供體;ACEI的降壓機制除了抑制AngⅡ生成外,另一機制可能通過抑制徐緩激肽降解,通過徐緩激肽促進血管內皮細胞釋放NO。因此有學者試圖把釋放NO的化學結構基因與ACEI結合,生成一種新的化合物。

腎素抑制劑Aliskiren(ALK)是一種新型口服腎素抑制劑,其作用點是減少血漿腎素(PRA)活性,阻止腎素在血管緊張素Ⅰ、Ⅱ合成中的作用,降壓效果比較肯定。目前 ACEI、ARB、利尿劑等降壓藥都使PRA增高,只有該藥能使PRA下降。過去不少研究認為PRA高,易有靶器官損害,而ALK能明顯減少PRA,可能對遠期靶器官有好處[23]。有臨床研究顯示降脂藥[24]及vitamin D3(VD3)[25]的應用可能與血壓降低有關系,其結果有待進一步研究。

3.2.2.2 藥物治療的經(jīng)濟學分析 目前對藥物的療效評價往往偏重于臨床治療效果,而缺乏經(jīng)濟學方面的評價。藥物經(jīng)濟學不僅考慮藥物治療的成本,同時也關注藥物治療的結果,所以在指導臨床合理用藥及控制藥品費用方面具有較強的科學性和適用性[26]。為此,運用藥物經(jīng)濟學的成本-效果分析法,對不同類型藥物治療高血壓方案進行比較分析,為臨床選用高效、安全、經(jīng)濟的藥物,減輕患者就醫(yī)負擔具有積極而重要的意義。

高血壓雖病因不明,但確與機體諸多系統(tǒng)及因素有密切關系,對任一因素加以干預,都可能對于血壓產(chǎn)生影響。西醫(yī)治療高血壓的方法即是對癥治療,但其存在不可避免的缺陷及副反應,要求患者必須保證每天按時服藥,持續(xù)加以干預,才能使血壓保持穩(wěn)定的狀態(tài)。

[1]Green L.JNC 7 express:New thinking in hypertension treatment[J].Am Fam Phy sician,2003:15,68(2):228-230.

[2]Badr K,Wainwright CL.Inflammation in the cardiovascular sy stem:Here,there and everwhere[J].Cart Opin Pharmacol,2004,4(2):107-109.

[3]Blake GL,Rifai N,Bueing JE,et al.Blood pressure,C-reactive protein,and risk of future cardiovascular events[J].Circulation,2003,108(24):2993-2999.

[4]Charnontin B.T he best of hypertension 2005[J].Arch Mal Coeur Vais,2006,99(1):35-41.

[5]Cottone S,Mule G,Nardi E,et al.Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial activation in essential hypertension[J].Am J Hyperterks,2006,19(3):313-318.

[6]Pfab T,Chen YP,Slowlskj T,et al.Impact of gene related to immune to lerance and inflammation on blood pressure,protein excreton and oedema in pregnancy[J].Hypertens,2005,23(12):2187-2191.

[7]Heng tenberg C,Schunkert H,Mayer B,et al.A ssociation between a polymorp Hism in the G-protein beta3 subunitgene with arterialhyper tention but not with myocardial infarction[J].Cardiovasc Res,2001,49(4):820-827.

[8]Kleinz MJ,Davenport AP.Immunocytochemical localization of the endogenous vasoactive peptide apelin to human vascular and endocardial endothelial cells[J].Regul Pept,2004,118(3):119-125.

[9]DeMota N,Reaux-Le Goazigo A,ElMessari S,et al.Apelin,a potentdiuretic neuropeptide counteracting vasopressin actions throug h inhibition of vasopressin neuron activity and vasopressin release[J].Proc Natl Acad Sci,2004,101(28):10464.

[10]Zhong JC,Yu XY,Huang Y,et al.Apelin modulates aortic vascular tone via endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice[J].Cardiovasc Res,2007,74(3):388-395.

[11]Ishida J,Hashimoto T,Hashimoto Y,et al.Regulatory roles for APJ,a seven-transmembrane receptorrelated to angiotensintype1 receptor in blood pressurein vivo[J].J Bio Chem,2004,279(25):26274-26279.

[12]Saito Y,Nakamura T,Ohyama Y,Suzuki T,et al.In vivo Klotho gene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome[J].Biochem Biophys Res Commun,2000,276(2):767-772.

[13]De Wardener HE,The hypothalamus and hypertension[J].Physiological Reviews,2001,81(4):1599-1658.

[14]Dubey RK,Oparil S,Imthurn B,Jackson EK.Sex hormones and hy pertension[J].Cardiovascular Research,2002,53(3):688-708.

[15]Paravicini TM,Touyz RM.NADPH Oxidases,reactive oxy gen species,and hypertension[J].Diabetes Care,2008,31(Suppl 2):S170-S180.

[16]Staessen JA,O'Brien ET,Thijs L,et al.M odern approaches to blood pressure measurement[J].Occup Environ M ed,2000,57(8):510-520.

[17]Van Bortel M,Struijker-Boudier HA,Safar M E.Pulse pressure,arterial stiffness,and drug treatment of hy pertension[J].Hy pertension,2001,38(4):914-921.

[18]Welton PK,He J,Appel LJ,et al.Primary prevention of hy pertension:Clinical and public health advisory from the national high blood pressure education program[J].JAMA,2002,288:1882-1888.

[19]Kawano Y.Role of blood pressure monitoring in non-pharmacological management of hypertension[J].Blood Press M onit,2002,7(1):51-54.

[20]Chobanian AV,Black G L,Black HR,et al.Seventh report on the joint national committee in prevention,detection,evaluation,and treatment of hig h blood pressure:The JNC7-Complete Report[R].Hypertension,2003,42:1260.

[21]Ambühl PM,Tissot AC,Fulurija A,et al.A vaccine for hypertension based on virus-like particles:Preclinical efficacy and phase I safety and immunogenicity[J].Hypertension,2007,25:63-72.

[22]Baumann M,Janssen BJ,Hermans JJ,et al.T ransient A T 1 receptor-inhibition in prehy pertensive spontaneously hypertensive rats results in maintained cardiac protection until advanced age[J]Hypertens,2007,25:207-215.

[23]Allikmets K.Aliskiren-an orally active renin inhibitor.Review of pharmacology,pharmacodynamics,kinetics,and clinical potential in the treatment of hypertension[J].Vasc Health Risk M anag,2007,3(6):809-815.

[24]Wierzbicki,AS.Lipid lowering:Another method of reducing blood pressure[J].J Human Hy pertension,2002,16(11):753-760.

[25]Heidenreich PA,Lee T T.What a physician needs to hnow about cost-effectiveness[J].Cardiol Rev,2000,8(2):96.