黃連素的心血管藥理研究進展

韓有為,周蘇寧

黃連素(Berberine,BR)又名小檗堿,臨床長期用于清熱解毒、抗腸道細菌感染。近年來發(fā)現(xiàn)其還有抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗心律失常、抗心力衰竭、抑制心肌纖維化、降血壓、抗血小板、調血脂、降血糖、抗腫瘤等藥理作用?，F(xiàn)臨床已廣泛用于治療心血管病,本文就黃連素的心血管藥理研究進展進行綜述。

1 抗動脈粥樣硬化(AS)作用

1.1 抗炎作用 小檗堿具有預防頸動脈粥樣硬化形成的作用[1]。AS是一種炎癥性疾病[2]。小檗堿具有復雜的抗炎作用,很可能通過其抗炎作用抑制AS的進展。小檗堿通過抑制核轉錄因子活化蛋白-1(AP-1)的結合減少還氧化酶-2(COX-2)的表達[3];還可以通過核轉錄因子-κ B(NF-κ B)信號通路抑制白介素-β(IL-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產生[4]。在心肌細胞中證實小檗堿能夠抑制脂多糖刺激心肌產生TNF-α,可能對感染性休克導致的心肌抑制有保護作用[5]。段浩等[6]研究表明,小檗堿能抑制血管損傷后IL-6等炎癥因子的表達,其抗炎機制主要是能抑制中性粒細胞趨化、聚集,從而抑制中性粒細胞釋放炎癥介質,降低磷脂酶A2(PLA2)活性,阻止中性粒細胞表面黏附分子的表達;抗血小板在炎癥部位的聚集,阻止血小板釋放炎癥介質;通過抑制AP-1調節(jié)前列腺素E2(PGE2)和環(huán)氧化酶(COX-2)的表達,發(fā)揮抗炎效應;通過影響內皮細胞及血小板上的花生四烯酸級聯(lián)反應及花生四烯酸酶膜磷脂表面釋放,影響花生四烯酸代謝,而抑制血栓素A2(TXA2)及內皮細胞前列環(huán)素(PGI2)的合成,保持PGI2及 TXA2的平衡。

1.2 調脂作用 脂質浸潤學說是AS發(fā)生的重要學說之一,大量研究表明調脂治療能減少心血管疾病的死亡率及心血管事件的發(fā)生率,可以使粥樣斑塊穩(wěn)定或消退。有研究顯示[7],小檗堿組治療68例混合型高脂血癥患者后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別下降21.41%,26.4%,28.22%,并發(fā)現(xiàn)小檗堿通過細胞外調節(jié)激酶(ERK)信號通路的活化,促進低密度脂蛋白受體mRNA(LDLR mRNA)轉錄增加,上調LDLR蛋白的表達,更高親和性地結合脂蛋白,介導細胞對脂蛋白的攝取和代謝,維持血漿 LDL-C相對穩(wěn)定[8]。小檗堿還可以通過磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑抑制肝細胞內脂質的合成,顯著減少肝臟的脂質儲存[9]。另外,小檗堿還能抑制LDL-C的氧化修飾及ox-LDL造成的內皮功能紊亂[10]。

1.3 抑制血管平滑肌細胞增殖 在AS病變的發(fā)展過程中,血管平滑肌細胞(SMC)的遷移和增殖是發(fā)展的重要環(huán)節(jié),作為粥樣斑塊中最主要的細胞成分,其增殖向內膜下遷移、攝取脂質成為肌源性泡沫細胞的主要病理特征之一[11]?？梢酝ㄟ^加速蛋白酶體介導的細胞周期蛋白D1降解,使SMC停留在G0/G1期,從而抑制SMC增殖[12]。抑制Akt信號通路,抑制 SM C增殖和遷移[13]。抑制細胞分裂素(絲裂原)活化蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶(MEK/ERK)信號轉導通路的活化和其下游靶蛋白的表達,抑制SMC的增殖和遷移[14]。小檗堿還可通過抗血栓形成[15]、抗脂質過氧化[16]及調節(jié)細胞凋亡[17]等機制發(fā)揮抗AS作用。

1.4 降血糖 高血糖可以導致LDL-C糖基化,修飾后的LDLC更易促進血液單核細胞向血管內膜的遷移并轉變?yōu)榕菽毎?從而加速AS進程。在糖尿病大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可以促進胰島素的分泌和發(fā)揮降糖作用[18]。通過AMPK途徑增加胰島素的敏感性。另外,小檗堿還能抑制肝臟的糖原異生和(或)促進外周組織的葡萄糖酵解而發(fā)揮降血糖作用。降低血糖以延緩AS發(fā)生發(fā)展。

2 抗心肌缺血作用

房輝等[19]研究發(fā)現(xiàn),急性缺血家兔心肌應用小檗堿后,早期后除極(EAD)及缺血性心律失常的發(fā)生率顯著降低,表明對心肌具有保護作用。陶大昌等[20]研究發(fā)現(xiàn),心肌細胞在缺氧24 h和復氧1 h時,Bcl-2表達明顯減弱,Bax表達明顯增強;而經小檗堿預處理后Bcl-2表達明顯增強,Bax表達明顯減弱。證實了小檗堿對心肌細胞缺氧復氧損傷有一定的保護作用。

3 抗心律失常作用

姜長貴等[21]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿對室性早搏有抑制作用。小檗堿治療心律失常的機制有:延長心肌細胞的動作電位時程和有效不應期,有助于折返性心律失常的消除[22];具有拮抗腎上腺素的作用[23];阻斷α-受體,擴張冠狀動脈,增加冠脈血流量,改善心肌供血[24];阻滯鉀外流使細胞膜去極化,增加Ca2+內流而表現(xiàn)為正性肌力作用,使竇房結自律性增高,改善竇房結功能[25]。

4 抗心力衰竭作用

心力衰竭時內皮細胞功能紊亂,內源性NO水平顯著升高,且與心力衰竭的嚴重程度一致[26]。汪大金等[27]通過對65例慢性心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn),隨著心力衰竭的加重,血NO、透明質酸酶(LN)、氮末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)明顯增加,與心力衰竭嚴重程度一致。經2個月治療后,黃連素組較常規(guī)組心功能明顯改善,左室射血分數(shù)明顯增高,LN、NT-ProBNP和NO明顯降低,故黃連素可明顯改善慢性心力衰竭患者的心功能,可能與血管內皮細胞功能改善有關。

5 抑制心肌纖維化,改善心室重構

解欣然等[28]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的心肌成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成的作用,其作用機制與促進心肌成纖維細胞分泌NO、減少轉化生長因子β1(TGF-β1)含量有關。

6 降血壓作用

張明發(fā)[29]研究發(fā)現(xiàn)黃連素在低劑量時可直接興奮血管內皮上的M受體,阻斷血管內皮上的α1受體,抑制膽堿酯酶活性,提高突觸間隙內的乙酰膽堿濃度,促進血管內皮合成和釋放NO,產生內皮依賴性血管擴展而降壓;黃連素在高劑量時,活化某些K+通道平滑肌細胞膜電位超極化,產生不依賴的血管擴張而降壓;黃連素還能抑制細胞內貯Ca2+釋放從而起到降壓作用。

7 抗血小板作用

儲鐘祿等[30,31]研究發(fā)現(xiàn),黃連素有抗血小板釋放三磷酸腺苷的作用、對血小板聚集團的解聚作用及抗富含血小板血漿凝塊收縮的作用,認為黃連素的抗血小板作用是抑制了諸誘導劑誘導作用的共同途徑,即黃連素既是Ca2+拮抗劑,又是氨基酸代謝抑制劑。在Ca2+代謝途徑上,主要是抑制了Ca2+內流。在氨基酸代謝途徑中主要是抑制了環(huán)氧酶,具有抗血小板的作用。

黃連素在心血管研究中既有基礎實驗,又有臨床研究,均顯示具有良好的作用,黃連素是臨床上廣泛應用的藥物,可以說是價廉物美的藥物。當今,隨著生活水平的提高心血管疾病發(fā)病率逐年升高,如能對黃連素進行深入研究,擴大其臨床應用力度,將會取得巨大的社會效益和經濟效益。

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