評估胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性方法

524023 廣東醫(yī)學(xué)院 王曉斌

518101 南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院 池蓮祥2

胰島素抵抗(即胰島素敏感性減低)和胰島素分泌缺陷(即胰島β細(xì)胞衰竭)是糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個主要環(huán)節(jié)。胰島素敏感性是指單位胰島素在單位時間內(nèi)促使血糖降低的能力。它包括外周胰島素敏感性(在胰島素作用下，機(jī)體在外周組織攝取和清除葡萄糖的能力)和肝胰島素敏感性(胰島素對肝糖輸出的抑制能力)。胰島素分泌功能是指在循環(huán)內(nèi)葡萄糖(血糖)的刺激下，機(jī)體胰腺內(nèi)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力，即單位血糖在單位時間內(nèi)促使胰島素分泌的能力。這兩個方面相輔相成，共同構(gòu)成了糖尿病研究的熱點、難點問題。因此，為了能夠更準(zhǔn)確、更全面、更便捷地評估胰島素抵抗和分泌水平，本文謹(jǐn)將收集到的一些成果分述，為研究糖尿病的科研人員和臨床工作者提供一個較為全面的參考。

1 胰島素敏感性測定

胰島素敏感性測定法可按測定(葡萄糖對)外源性胰島素的代謝反應(yīng)還是測定(葡萄糖對)內(nèi)源性胰島素的代謝反應(yīng)分為直接測定法和間接法。

1.1 直接的胰島素敏感性測定法

1.1.1 高胰島素-正葡萄糖鉗夾(hyperinsulinemic-euglycemic clamp) 此是評價機(jī)體胰島素對葡萄糖作用的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，即在胰島素-葡萄糖代謝平衡狀態(tài)下精確測定組織對胰島素的敏感性。由于在指定時間內(nèi)，靜脈輸注胰島素，使血漿胰島素水平在優(yōu)勢濃度下，可完全抑制內(nèi)源性(主要是肝臟)葡萄糖產(chǎn)生，因此外源性葡萄糖輸注率可作為評價外周組織(主要是肌肉組織)胰島素作用的指標(biāo)。但缺點在于無法知曉肝糖產(chǎn)生是否被完全抑制。但因其所需設(shè)備和檢測費用昂貴，只適用于小樣本的科學(xué)研究。

1.1.2 胰島素釋放試驗 (insulin releasing test，IRT) 由Reaven于1993年提出，該方法的優(yōu)點是在某種程度上糾正了胰島素缺乏對胰島素敏感性測定的影響，但仍有潛在的缺點，即固定劑量的胰島素在不同個體中糾正胰島素缺乏的程度不同，這種“糾正”有時并不完全。胰島素釋放試驗過程中如血糖值仍超過腎糖閾，從腎臟“漏”出的糖也會被計入血葡萄糖下降率之中，從而夸大了機(jī)體的胰島素敏感性[2]。

1.1.3 胰島素抑制試驗或胰島素靈敏度試驗(insulin stimulating test，IST) 在定量的葡萄糖(glucose，G)負(fù)荷時同時以固定速率輸注胰島素，檢測其G廓清率。為了抑制內(nèi)源性分泌胰島素、胰高糖素和生長激素，也為了抑制糖原異生，同時輸注普萘洛爾及腎上腺素，現(xiàn)改為輸注生長抑制素。在固定速率下連續(xù)輸注150～180 min。最后30 min所測血糖平均數(shù)成為穩(wěn)態(tài)血漿糖(stable state plasma glucose，SSPG)，反映了胰島素的靈敏度。本法也費時，但較鉗夾法及靜脈注射葡萄糖耐量試驗省時[3]。

1.2 間接胰島素敏感性測定法

1.2.1 Bergman最小模型法 (minimal model method，MMM)最小模式法的全名叫多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗血糖、血胰島素動力代謝最小數(shù)學(xué)模式。該法需要取血32次，將血糖值輸入計算機(jī)數(shù)學(xué)模型中進(jìn)行計算。這種方法在科研中應(yīng)用較胰島素鉗夾技術(shù)更為廣泛。相對于正糖鉗夾試驗而言，費用較低，技術(shù)也相對簡單，且測定的胰島素敏感性與正糖鉗夾試驗的結(jié)果具有很好的相關(guān)性[4]。近年來研究者們分別從減少樣本數(shù)和與口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)或膳食耐量試驗(meal glucose tolerance test，MGTT)相結(jié)合等途徑，對MMM進(jìn)行改進(jìn)[5]。

1.2.2 幾種簡單的胰島素敏感性指數(shù)

1.2.2.1 空腹血胰島素(fasting blood insulin，F(xiàn)INS) 在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素抵抗指數(shù)。它與鉗夾測定外源性葡萄糖輸注率密切相關(guān)，相關(guān)系數(shù)0.7～0.8[2]。曾應(yīng)用于國外許多著名的研究，為學(xué)者們廣泛接受。而在糖尿病人群，因有胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平已不再能代表機(jī)體的胰島素抵抗情況。

1.2.2.2 空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)/空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)比值 美國著名糖尿病專家Caro著文評價目前世界上流行的胰島素敏感性檢測方法時，認(rèn)為空腹血糖/空腹胰島素比值可作為最簡單的胰島素抵抗指標(biāo)，Caro也指出使用FBG/FINS做胰島素敏感性指數(shù)時，它不能用于β細(xì)胞胰島素分泌功能有缺陷的病例，如糖尿病患者。同時，李光偉的研究證明，即使是在非糖尿病人群中，使用這一比值來判定胰島素敏感性在很多情況下也會作出錯誤的判斷。所以得出的結(jié)論是，在群體研究中葡萄糖/胰島素比值不是一個可靠的評定機(jī)體胰島素敏感性的指數(shù)，近年來已較少使用[6]。

1.2.2.3 穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA2-IR) 1998年，Wallace等[7]綜合許多非線性公式并結(jié)合簡單的軟件快速計算的HOMA2，是比HOMA1更好的計算方法，計算軟件可在網(wǎng)上免費下載，適用于大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。HOMA2-IR由其中FINS單位為pmol/L，F(xiàn)BG單位為mmol/L，F(xiàn)C-P肽單位為nmol/L。計算HOMA2-IR時將FBG和FINS輸入軟件；計算HOMA2-%B時將FBG和FC-P輸入，計算HOMA2-%B可用免疫活性胰島素 (immunoreactive insulin，IRI)，也可用FTI，還可用FC-P，這是較HOMA1優(yōu)越之處。Matthews等曾將HOMA2的結(jié)果與鉗夾法、MMM及短時胰島素耐量試驗等方法進(jìn)行過對比，結(jié)果認(rèn)為有良好的相關(guān)性。從目前所有的文獻(xiàn)資料來看，HOMA2-IR是比HOMA1-IR更好的計算方法[8]。不過還是要注意這是個測定大樣本IR的流行病學(xué)的方法，臨床上小樣本應(yīng)用還應(yīng)謹(jǐn)慎。

1.2.2.4 李光偉醫(yī)師提出一種新的胰島素敏感指數(shù)，即1/空腹血糖×空腹胰島素 它與鉗夾技術(shù)呈顯著相關(guān)。研究表明，正常糖耐量、糖耐量減退和2型糖尿病人群中，IAI與正糖鉗夾結(jié)果呈正相關(guān)(r=0.71～0.78，P值均＜0.05)，適合人群胰島素抵抗的流行病學(xué)研究工作[9]。但使用它的先決條件是胰島素測定準(zhǔn)確。

1.2.2.5 QUICK胰島素敏感性指數(shù) 美國NIH肺、心臟血壓研究所的Katz于2000年提出QUICK=1/(1gI0+lgG0)，稱之為定量胰島素敏感性檢測指數(shù)。I0為空腹血胰島素，G0為空腹血葡萄糖 [這一指數(shù)使用價值與FINS/22.5elnFBG及1/(FBG×FINS)無異]。但是，它也存在一些不足：①它的潛在缺陷在于很難適用于缺乏內(nèi)源性胰島素分泌的1型糖尿病受試者。②研究者不能確定，對于不能口服抗糖尿病藥物的嚴(yán)重糖尿病患者，QUICK是否同樣適用。Katz研究得出的結(jié)論是，這個指數(shù)可以用于大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，從而研究胰島素抵抗在諸如肥胖、心血管疾病和糖尿病等重大公共衛(wèi)生難題的病理生理過程中的作用[10]。

1.2.2.6 McAuley指數(shù)(Mffm/I) McAuley等[11]于2001年提出了經(jīng)正糖鉗夾的游離脂肪酸校正評估正常糖耐量個體胰 島 素 抵 抗 的 Mffm/I，Mffm/I=e(2.63-0.28lnI0)-0.31ln(TAG0)，三酰甘油(TG)單位為mmol/L。該指數(shù)與IAI的相關(guān)性強(r=0.78，P＜0.001)，如該指數(shù)≤6.3，則提示存在胰島素抵抗。

1.2.2.7 從OGTT試驗計算胰島素敏感性而衍化出的幾個公式

1)ISI=10 000/[(G0×I0)1/2(Gmean×Imean)1/2]。其中G0，I0分別為空腹血糖和空腹胰島素，Gmean，Imean分別為OGTT平均血糖和平均胰島素。這一公式是由Matsuda M等[12]于1999年提出的，據(jù)稱用它評估的胰島素敏感性與正糖鉗技術(shù)測定的胰島素敏感性高度相關(guān)，優(yōu)于HOMA-IR。

2)ISI-S=0.226-0.003 2×BMI-0.000 064 5×120-Imean-0.003 75×90-Gmean。其中，90-Gmean為行OGTT 90 min時的血糖，120-Imean為行OGTT 120 min時的血胰島素。根據(jù)Stumvoll M等[13]的研究，得出的結(jié)論是：從OGTT試驗中得出的人口統(tǒng)計學(xué)參數(shù)和評估來預(yù)測胰島素敏感性和胰島素釋放，其合理性和精確性也是可能的。這個導(dǎo)出方程式能夠用于鉗夾技術(shù)和最小模型法不能適用的各種臨床環(huán)境中。

3)ISI-G=m/(0-Gmean+120-Gmean)×0.5/log(0-Imean+120-Imean×0.5)。其中，0-minG和120-minG分別為空腹血糖和行OGTT 120 min時的血糖，0-minI和120-minI為空腹血胰島素和行OGTT 120 min時的血胰島素。據(jù)Gutt M等[14]稱，當(dāng)適用于同等的前瞻性研究時，這個指數(shù)與采用高胰島素-正糖鉗夾技術(shù)相關(guān)性好(r=0.63，P＜0.001)，并且，這個相關(guān)性優(yōu)于諸如HOMA指數(shù)之類的胰島素敏感性指數(shù)。它顯示出在糖耐量和肥胖人群范圍內(nèi)的廣泛適用性，可以在臨床環(huán)境和大的流行病學(xué)研究中被采用。

4)ISI-K=13.192-0.712×0-Gmean-0.341×120-Gmean+0.002×30-Imean-0.003×90-Imean。 其 中 ，120-minIRI為 行 OGTT 120 min的血真胰島素，90-minG為行OGTT 90 min時的血糖。經(jīng)Masao Kanauchi[15]證實，這個方程式適用于經(jīng)常是低胰島素血癥的2型糖尿病的日本患者。

2 胰島β細(xì)胞功能評估

胰島β細(xì)胞功能是指胰島素脈沖樣分泌以及對各種刺激物刺激引起的胰島素釋放或分泌反應(yīng)以及分泌其他多肽的能力。檢測胰島β細(xì)胞功能有很多方法，包括胰島素脈沖樣分泌模式的檢測和胰島β細(xì)胞分泌刺激試驗(葡萄糖刺激試驗和非葡萄糖刺激試驗)。

2.1 胰島素脈沖式分泌 可分為快速脈沖分泌波動(pulsatile oscillation)及慢速脈沖分泌波動(ultradium oscillation)。胰島素脈沖分泌與胰島β細(xì)胞內(nèi)在的生物學(xué)機(jī)制有關(guān)，可提高胰島素的生物學(xué)效應(yīng)?？捎糜跈z出糖尿病易感者潛在的β細(xì)胞功能缺陷，亦可用于觀察糖尿病者β細(xì)胞功能的變化及治療后功能的變化[16]。

2.2 葡萄糖刺激與胰島素分泌功能 正常人體接受急性(靜脈注射)葡萄糖刺激后，胰島素分泌呈雙相釋放，第一個峰出現(xiàn)在糖刺激的3～5 min，稱為急性胰島素釋放相或快速即1相胰島素分泌期(acute insulin response，AIR)，反映β細(xì)胞儲備的胰島素對急性刺激產(chǎn)生反應(yīng)的能力。第二個高峰稱為第二相，與血糖濃度持續(xù)升高的時間一致，反映β細(xì)胞持續(xù)分泌胰島素的功能。

2.2.1 高葡萄糖鉗夾試驗 所評估的是胰島素分泌量，而非真正β細(xì)胞功能，而且方法復(fù)雜，技術(shù)要求高，費時長，設(shè)備特殊，臨床普遍開展困難，僅用于科研[17]。

2.2.2 第一時相胰島素分泌 測定靜脈25 g葡萄糖負(fù)荷后10 min內(nèi)胰島素分泌的量，是公認(rèn)的較好的β細(xì)胞功能指數(shù)，文獻(xiàn)中大量引用，可預(yù)測發(fā)生糖尿病的危險。但難以判定晚期糖耐量減退和糖尿病人群的β細(xì)胞功能[18]。

2.2.3 糖負(fù)荷后胰島素曲線下面積 因其只反映胰島素分泌數(shù)量，而不能反映其達(dá)峰時間，因而不能區(qū)分曲線下面積。但其達(dá)峰時間不同的正常人和T2DM患者的β細(xì)胞功能的差異，因受胰島素抵抗影響，會誤判糖耐量減退人群β細(xì)胞功能亢進(jìn)。

2.2.4 糖負(fù)荷后胰島素增值與血糖增值的比值 這也是公認(rèn)的較好的β細(xì)胞功能指數(shù)之一，被廣泛應(yīng)用反映早期胰島素分泌功能[19]。

2.3 非糖物質(zhì)刺激與β細(xì)胞功能 最常用的方法是鹽酸精氨酸試驗[20]和胰高血糖素試驗[20-21]。臨床主要觀察胰島素急性相分泌的變化。前者用于評價正常人及2型糖尿病的β細(xì)胞功能，后者主要用于評估糖尿病者殘存的β細(xì)胞功能及指導(dǎo)分型。劉湘茹等的研究發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞對這兩種非葡萄糖刺激物的反應(yīng)程度相似而且兩實驗結(jié)果的相關(guān)性良好。因此，兩者均可適用于臨床DM者的胰島β細(xì)胞功能評估。

2.4 非胰島素肽類與β細(xì)胞功能 臨床常用的方法是測定空腹及刺激后C-P及PI的變化。用C-P值評估β細(xì)胞功能常用于以胰島素治療的糖尿病患者，其值不受外源性胰島素影響。

3 討論

總之，不論從基礎(chǔ)研究和臨床診療方面，都不能僅僅依靠血糖值簡單評價，而應(yīng)當(dāng)選用上述恰當(dāng)?shù)臋z測手段評價糖尿病患者的胰島素敏感性和胰島素分泌功能，從而在病因分型和病理生理狀態(tài)上給予評估，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診治[22]。

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