隨機(jī)對照和隊(duì)列研究在中醫(yī)治療肺癌臨床評價(jià)中的應(yīng)用*

關(guān)天宇，林洪生

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧沈陽 110032;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

中醫(yī)綜合治療方案是我國肺癌治療的重要組成部分，既往的研究已顯示出一定的優(yōu)勢和研究前景，但由于既往的研究采用個(gè)案報(bào)告或病歷分析的形式，其研究結(jié)果往往可信度不高，臨床上難以推廣應(yīng)用。隨機(jī)對照研究和隊(duì)列研究具有可信度高、易于推廣應(yīng)用等優(yōu)勢。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科采用隨機(jī)對照及隊(duì)列研究的方法開展了多項(xiàng)臨床研究，取得了初步的研究成果。同時(shí)初步總結(jié)了兩種不同研究方法在中醫(yī)藥治療肺癌臨床研究中的優(yōu)勢和局限，希望能對兩種研究方法在中醫(yī)藥治療肺癌臨床研究中進(jìn)一步廣泛應(yīng)用有所裨益。

1 隨機(jī)對照研究

世界上第1篇應(yīng)用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的論文誕生于1948年的《英國醫(yī)學(xué)雜志》上，作者是英國著名的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Bradford Hill[1]。這篇論文首次將數(shù)理統(tǒng)計(jì)理論應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的科研設(shè)計(jì)之中，評價(jià)了鏈霉素治療肺結(jié)核的療效，將107例肺結(jié)核患者隨機(jī)分為2 組，分別接受鏈霉素和常規(guī)治療[2、3]，所得結(jié)果為鏈霉素優(yōu)于常規(guī)治療。

隨機(jī)對照研究是采用隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究對象分別分配到試驗(yàn)組和對照組，然后給予相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境里，同步進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測量和評價(jià)[4]。隨機(jī)對照研究科學(xué)性強(qiáng)、重復(fù)性好，研究結(jié)果真實(shí)可靠，易于推廣，因而是目前國際上公認(rèn)的評價(jià)干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)方案，可用于評價(jià)兩種或多種干預(yù)措施的優(yōu)劣，確定某種干預(yù)措施的利弊，證實(shí)某種干預(yù)措施的有效性和安全性。

隨機(jī)對照研究對試驗(yàn)對象有嚴(yán)格的要求，如年齡、性別、并發(fā)癥等，要求非研究因素的組間保持均衡性，以盡量避免研究結(jié)論出現(xiàn)偏倚[5]。然而在實(shí)際應(yīng)用中，尤其當(dāng)研究的時(shí)限較長時(shí)，隨著樣本退出、失訪、無應(yīng)答等情況的不斷出現(xiàn)，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)就很難再保證非研究因素仍具有組間均衡性，從而直接導(dǎo)致研究結(jié)論的論證強(qiáng)度大大下降。

2 隊(duì)列研究

隊(duì)列研究是將特定人群分為暴露于某因素與非暴露于某因素的兩種人群或不同暴露水平的幾個(gè)亞群，追蹤觀察其各自的發(fā)病結(jié)局，比較2組或各組的發(fā)病率或死亡率，從而判定暴露因子與發(fā)病結(jié)局有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法[7]。

隊(duì)列研究的資料多由觀察得來，對醫(yī)療實(shí)踐沒有人為干預(yù)，其研究結(jié)果與醫(yī)療實(shí)際相符合，具有很好的推廣應(yīng)用價(jià)值，可直接估計(jì)治療措施與結(jié)局的關(guān)聯(lián)程度，推斷因果關(guān)聯(lián)。適用于多種常見疾病的研究[6]。

隊(duì)列研究需要收集大量的樣本，需要較長的研究周期，進(jìn)行嚴(yán)格細(xì)致的隨訪工作，因而隊(duì)列研究需要消耗大量的人力、物力、財(cái)力。隊(duì)列研究不適合少見疾病的研究。因隊(duì)列研究每次只能研究一個(gè)或一組因素，因而往往不適合用于對多種病因疾病的研究[7]。

3 隨機(jī)對照與隊(duì)列研究在中醫(yī)藥治療肺癌臨床評價(jià)研究中的應(yīng)用

3.1 隨機(jī)對照研究

近年來，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科采用國際認(rèn)可的研究方法，全程具有嚴(yán)格的數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，數(shù)據(jù)處理經(jīng)過國內(nèi)著名的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家參與，研究結(jié)果客觀、可靠。研究項(xiàng)目首次通過多中心、隨機(jī)對照的方法證實(shí)了對中藥全程參與的肺癌治療具有減少肺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移、延長中晚期患者生存期的作用，配合放化療可以減少毒性，為建立和規(guī)范中醫(yī)參與的綜合治療方案提供了循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

3.1.1 “十五”期間中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科牽頭組織國內(nèi)8家三級甲等醫(yī)院(包括兩家西醫(yī)腫瘤醫(yī)院)，在現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)思想指導(dǎo)下，采用多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的方法，以非手術(shù)Ⅲa—Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌為對象，對扶正培本原則為指導(dǎo)的中西醫(yī)結(jié)合治療及中醫(yī)藥治療兩套方案進(jìn)行了系統(tǒng)性評估。

該研究以患者中位生存期、放化療完成率和生存質(zhì)量為主要觀察指標(biāo)，觀察對象為非小細(xì)胞肺癌首治患者，中西醫(yī)結(jié)合組199例和西醫(yī)治療組215例，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照方法，中藥治療組173例，共計(jì)587例。中位生存期觀察顯示，中西醫(yī)結(jié)合組12.03個(gè)月，療效最好;西醫(yī)治療組8.46個(gè)月，西醫(yī)治療組與中西醫(yī)結(jié)合組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值為0.0118。同期中醫(yī)治療組的中位生存期也達(dá)到了10.92個(gè)月。年齡亞組分析表明，中醫(yī)藥治療老年性肺癌優(yōu)于非老年肺癌組，其中位生存期優(yōu)于化療組和中西醫(yī)結(jié)合組，且能保持良好的生存質(zhì)量和更優(yōu)的成本-效果比。

結(jié)論:中西醫(yī)結(jié)合治療Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的療效最佳，生存期明顯延長。此外研究還顯示，中藥合并化療治療非小細(xì)胞肺癌，可以明顯減輕化療毒副作用。單純中藥治療能夠提高生存質(zhì)量，減輕癥狀，一定程度地延長生存時(shí)間，這一治療優(yōu)勢在老年性肺癌患者中更為突出。中醫(yī)藥對腫瘤確實(shí)能夠起到治療和輔助作用，為今后臨床腫瘤用藥和開展進(jìn)一步臨床研究提供了科學(xué)依據(jù)和典范。

3.1.2 由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科主持的科研項(xiàng)目“中藥干預(yù)肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用與機(jī)理研究”，通過多中心、隨機(jī)雙盲的研究方法，觀察中藥參一膠囊和益肺清化膏對Ⅰ-Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后患者中位生存期、總生存期、疾病無進(jìn)展生存期、生活質(zhì)量(包括KPS、體重及其他)的影響。結(jié)果顯示，2中藥組都具有延長肺癌術(shù)后生存期和改善生存質(zhì)量的作用。

在研究過程中我們體會(huì)到，對于肺癌的主要指標(biāo)生存期和生活質(zhì)量，隨訪時(shí)間長，隨機(jī)對照研究患者依從性差。同時(shí)治療方案的分組也存在病人意愿選擇的問題，單純采用隨機(jī)對照不符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求。采用隨機(jī)對照試驗(yàn)的目的是為了保證基線的均衡性，隊(duì)列研究通過多變量分析可以達(dá)到同樣的效果，并且按照循證醫(yī)學(xué)的原則，隊(duì)列研究是僅次于隨機(jī)對照試驗(yàn)的二級證據(jù)，在國外補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)研究中，隊(duì)列研究也是常用的研究方法。于是“十一五”期間我們開展了非小細(xì)胞肺癌治療方案的隊(duì)列研究。

3.2 隊(duì)列研究

“十一五”期間我們在既往研究的基礎(chǔ)上在全國范圍內(nèi)組織多家三甲醫(yī)院(包括6家腫瘤?？漆t(yī)院)共同參與，通過多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究的方法，以非小細(xì)胞肺癌為對象，以辨證治療為切入點(diǎn)，將研究指標(biāo)分為3個(gè)層次:以生存期、生活質(zhì)量(肺癌生活質(zhì)量量表)為研究的主要指標(biāo)，以瘤體大小、體重變化、體力狀況評分等為次要指標(biāo)，以成本-效果分析作為輔助指標(biāo)。評價(jià)以辨證為基礎(chǔ)，中醫(yī)治則為統(tǒng)領(lǐng)的非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)綜合治療方案的優(yōu)勢。觀察辨證辨病結(jié)合的晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)治療方案的臨床療效，驗(yàn)證這一治療模式的科學(xué)性與可控性，同時(shí)觀察非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)綜合治療方案在老年患者中的臨床療效和安全性，為老年非小細(xì)胞肺癌患者提供具備循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的有效方案。

對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的所有非小細(xì)胞肺癌的患者，根據(jù)病情、患者的意愿及治療方案區(qū)分隊(duì)列。術(shù)后組(Ⅰ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后首治患者)分為中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列和中醫(yī)隊(duì)列，晚期患者(ⅢA～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌帶瘤患者)分為西醫(yī)隊(duì)列、中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列和中醫(yī)隊(duì)列。目前該研究正在進(jìn)行中。

4 應(yīng)用體會(huì)

設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究可作為循證醫(yī)學(xué)的Ⅰ類證據(jù)，其研究結(jié)果客觀真實(shí)。目前隨機(jī)對照研究已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥治療肺癌的臨床研究中。在中醫(yī)藥臨床研究中，由于隨機(jī)對照研究要求治療標(biāo)準(zhǔn)化，故多應(yīng)用于固定配方或中成藥臨床療效評價(jià)，因此很難體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢。隊(duì)列研究適用于評價(jià)復(fù)雜性干預(yù)的結(jié)果，對臨床治療措施干預(yù)較少，允許個(gè)體化治療的選擇，評價(jià)結(jié)局指標(biāo)簡單并易于測量，因此尤其適用于中醫(yī)藥治療肺癌的臨床研究[5]，同時(shí)也能在一定程度上體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特色。但多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究需要投入大量的人力、物力和財(cái)力，對研究單位和研究者都有很高的要求，同時(shí)隊(duì)列研究需要進(jìn)行長期的隨訪工作，如何控制失訪也是研究者所必須面對的問題。因此，目前隊(duì)列研究方法在中醫(yī)藥治療肺癌的臨床研究應(yīng)用中還處于起步階段。但隨著對隊(duì)列研究方法認(rèn)識(shí)的不斷深入，其方法將更廣泛地應(yīng)用于中醫(yī)藥治療肺癌的臨床研究中。

[1]賀佳.隨機(jī)對照試驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用中存在的問題[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，27(7):697-700.

[2]李強(qiáng).臨床療效研究的金方案[J].世界華人消化雜志，1999，7:697-698.

[3]徐勇勇.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)[M].2版.北京:高等教育出版社，2004.7.

[4]王家良.臨床流行病學(xué)—臨床科研設(shè)計(jì)、衡量與評價(jià)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2001.61.

[5]李贊華，萬霞，劉建平.隊(duì)列研究與隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法學(xué)比較[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(中醫(yī)臨床版)，2008，9(5):11-14.

[6]劉建平.隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施及方法學(xué)問題[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，4(6):331-336.

[7]黃悅勤.臨床流行病學(xué)[M]2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.97.