證-熵-方——中醫(yī)藥研究的新領域＊

唐仕歡，陳建新，楊洪軍，黃璐琦△

(1.中國中醫(yī)科學院中藥研究所，北京 100700;2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

證候、方劑是中醫(yī)藥研究中的兩大關鍵科學問題，二者密切相關，研究方劑必然涉及證候，研究證候又必然與方劑關聯(lián)。如何將二者作為整體，研究其相關的科學規(guī)律，成為中醫(yī)藥發(fā)展的瓶頸問題之一。隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，復雜性科學、信息學等學科的提出，為方證相關的研究支起了廣闊的理論空間。復雜性科學中的熵方法在自然科學和社會科學的研究中已經(jīng)被廣泛應用，將熵的理論方法引入到證候、方劑相關性研究中，有望發(fā)現(xiàn)它們各自內(nèi)涵和其關系的實質(zhì)，對中醫(yī)辨證論治的科學闡述具有重要的理論意義和實踐價值。由此，證-熵-方——中醫(yī)藥研究的新領域也應運而生。

1 證-熵-方產(chǎn)生的背景

隨著中醫(yī)證候、方劑等關鍵科學問題的提出，國家科技部先后啟動了國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)項目“方劑關鍵科學問題研究”、“方劑配伍規(guī)律研究”、“證候規(guī)范與疾病、方劑相關的基礎研究”。應用多學科的方法開展中醫(yī)研究，主要經(jīng)旨在于通過中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學的交叉，用現(xiàn)代科學方式來闡釋中醫(yī)理論的科學內(nèi)涵。

辨證論治是中醫(yī)理論的核心，“方證相關”是中醫(yī)辨證論治學術體系中的重要命題，其所蘊含的方與證之間的相依互動性，不僅是認識方劑學特征、臨床用方的邏輯基礎，也是中醫(yī)方證現(xiàn)代研究中思路取向的重要邏輯依據(jù)，具有多維數(shù)性、多參數(shù)性、多關系性、多判據(jù)性、多功能性、所用知識的多學科性，構(gòu)成了復雜系統(tǒng)。面對證候和方劑之間的這種高度復雜關系，傳統(tǒng)統(tǒng)計的相關性系數(shù)分析方法已無法準確刻畫它們之間的關系，由此統(tǒng)計方法的局限性影響了中醫(yī)方證的現(xiàn)代化研究。

為揭示方證相關的現(xiàn)代科學內(nèi)涵，尋找合適的相關性度量方法勢在必行，鑒于此，用復雜系統(tǒng)的方法理論來研究中醫(yī)方證呼之即出。2002年，“證·熵·方相關科學規(guī)律的研究——中風病之體現(xiàn)”項目得到了國家自然基金委的資助;2004年，該課題組在《中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志》發(fā)表了“‘熵’在中醫(yī)方證研究中的運用”一文，在總結(jié)熵理論的基礎上，首次提出運用熵理論進行中醫(yī)方證相關研究的設想，并探討了證、熵、方結(jié)合的原理與前景［1］。隨后，該研究組成員以中風病為范例，通過實踐表明［2、3］，該方法不僅可以應用證候與方劑之間的相關性研究，還可以研究證候與證候之間、證候與癥狀之間、方劑中藥物與藥物之間、配伍中成分與成分之間的關系。至此，一種研究中醫(yī)證候、方劑及其相關性的新領域——證-熵-方初步形成。

2 證-熵-方的數(shù)理基礎

熵最初是一個熱力學概念，它經(jīng)香農(nóng)(C.E.Shannon)之手與信息緊緊相連，為熵的熱力學進入信息科學、生命科學等當代前沿科學鋪平道路，并產(chǎn)生了生物信息學、神經(jīng)信息學等一批新學科。研究實踐表明，熵是刻畫復雜系統(tǒng)復雜性的非常好的度量，用熵來度量證候和方劑之間的相關性，能精確刻畫證候和方劑之間高度非線性的關系。

在證-熵-方研究領域中，揭示證候、方劑及其相互之間的內(nèi)在相關性的熵方法包括無監(jiān)督聚類方法、相關分析方法、綜合評價方法等。無監(jiān)督聚類方法又有常用的k均值聚類方法、復雜系統(tǒng)熵聚類方法、基于擴展熵的無監(jiān)督聚類、無監(jiān)督高階Boltzmann機等;相關分析方法有常用的相關分析方法、貝葉斯參數(shù)估計方法、離散變量與連續(xù)變量的互信息、關聯(lián)度系數(shù)法等;綜合評價方法有主成分分析方法、熵值綜合評價方法、非線性主成分分析法等。以下簡要介紹證-熵-方領域中最常用的幾種方法。

2.1 復雜系統(tǒng)熵聚類方法

復雜系統(tǒng)熵聚類方法是一種改進的聚類方法，它不但能快速聚類，而且能夠?qū)崿F(xiàn)一個變量在不同的類里面出現(xiàn)，實現(xiàn)“柔性”分割，改進了傳統(tǒng)聚類方法“剛性”分割的缺點，使之更符合中醫(yī)藥的理論。其工作原理是基于改進的互信息，改進成公式(1)所示:

其中Po(i，j)表示2個變量Xi和Xj的陽性出現(xiàn)頻率，b是大于1的實數(shù)，是懲罰系數(shù)。δ是閾值。選取合適的閾值不但可以把正相關和負相關分開，而且可以避免一些錯誤數(shù)據(jù)帶來的干擾。基于改進的互信息，我們提出了變量的“親友團”的概念。

我們這里只算出兩兩變量之間改進的互信息，這樣就形成一個 N ×的矩陣，記為 T=(Δμ′(i，j))。對角線的元素表示變量自己與自己的互信息，設置為0。一般的方法都是選擇一個全體的閾值來確定是否相關，但是這種做法有點“剛性”，而且這個閾值的確定帶有太大的主觀性而且太絕對。所以我們這里采取一種相對的做法，選定一個特定的變量i，在集合 Set(i)={Δμ′(i，j)，j=1，2，…，j≠i，…，N}中取出值最大的前Z1≤Z≤N－1)個變量，形成一個有Z個元素的集合，記作D(i)。Z一般相對N來說是很小的，所以這個集合可以叫做變量i的“親友團”，因為其中的每個元素都與i很相關。

得到每個變量的“親友團”，就可以通過熵聚類算法獲得聚類。

對每個變量，我們都取它們各自的“親友團”D(i)，i=1，2…N。如果2個變量互相在各自的親友團里面，那么我們就認為這2個變量是強相關的。

數(shù)學描述就是:變量i和j是強相關當且僅當i∈D(j)且 j∈D(i)。

只有強相關才能聚在一起。以此類推，3個變量聚在一類里的當且僅當任意2個變量都是強相關的。由于Z是有限的，所以這個算法肯定收斂。類的個數(shù)是算法自動確定的，是變量個數(shù)N和“親友團”個數(shù)Z的函數(shù)。

2.2 離散變量與連續(xù)變量的互信息方法

系統(tǒng)有n個特征變量X1，X2…Xn，所有的特征變量被映射到J類，類變量用C表示。統(tǒng)計推理的一個重要的任務就是在只有隨機樣本的情況下確定連續(xù)變量的概率密度函數(shù)。當條件概率被指定為某種概率分布后，問題將簡化很多。概率分布的參數(shù)可以根據(jù)貝葉斯估計方法利用隨機樣本來確定。

離散變量的密度函數(shù)可通過統(tǒng)計得到，即

變量Xi和C=j的聯(lián)合概率密度函數(shù)為:

變量Xi的邊緣概率分布為

變量Xi和C的互信息為

其中，H(Xi)根據(jù)式(4)計算。

2.3 關聯(lián)度系數(shù)法

關聯(lián)度系數(shù)法主要用基于Shannon熵的互信息表示，其數(shù)理基礎如下:

設n個特征變量用 X1，X2，…，Xn表示，其概率密度函數(shù)分別為 p(x1)，p(x2)，…，p(xn)，Ωi是變量Xi，i=1，2，…，n 的定義域，Xi和 Xj的聯(lián)合概率分布密度是 p(xi，xj)，i=1，2，…，n，j=1，2，…，n，當變量Xi，i=1，2，…，n 是離散變量時，變量 Xi的 Shannon熵可寫成

當變量 Xi，i=1，2，…，n 和 Xj，j=1，2，…，n 都是離散變量時，聯(lián)合熵為

聯(lián)合熵可以推廣到N≤n個變量的情況。

則Xi與Xj之間的互信息表示為

3 證-熵-方的研究進展

證-熵-方領域中的方法不僅可以研究證候與方劑之間的相關性，還可以研究證候與證候、證候與癥狀等之間的關系。目前，運用熵理論方法進行研究的證-熵-方領域主要體現(xiàn)在證候研究、方劑研究、方證相關研究和疾病、證候、方劑相關規(guī)律研究等幾個方面。

3.1 證候研究

證候研究一直是中醫(yī)理論研究的熱點和難點，以往大多屬于定性研究，定量的相關性研究也都是基于統(tǒng)計學的線性相關研究，而證候與癥狀之間不是簡單的線性關系，因此必須用非線性方法對證候與癥狀、體征的相關性進行定量研究，為中醫(yī)辨證提供客觀標準。

將復雜系統(tǒng)熵聚類方法應用到中醫(yī)證候診斷標準的研究中已經(jīng)得到廣泛開展，并呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景。該方法遵照數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，不對數(shù)據(jù)做剛性先行分割，依據(jù)數(shù)據(jù)內(nèi)在關聯(lián)進行自主聚類，可以無監(jiān)督地處理多變量、多層次上的復雜數(shù)據(jù)，對于提取中醫(yī)證候相關癥狀并分析癥狀之間的非線性相關關系具有重要應用價值。如有學者將493例臨床短暫性腦缺血發(fā)作患者隨機分為運算組(370例)和考核組(123例)，以基于熵的復雜系統(tǒng)分劃方法提取運算組患者癥狀信息，確立了不同癥狀對證候診斷的貢獻度，建立了診斷閾值［4］。以同樣的方法對動脈硬化性腦梗死中醫(yī)證候量化診斷標準進行了研究，得出同樣相似的結(jié)論［5］。應用此方法對腦絡瘀阻臨床數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果表明眩暈、肢體麻木、頭痛、健忘是腦絡瘀阻的基本癥狀，同時，證候之間關聯(lián)度分析還顯示，痰濁與血瘀也存在關聯(lián)性［6］。該方法還成功應用到冠心病心絞痛［7、8］、血管內(nèi)皮功能障礙［9］、中風病［10］、動脈硬化閉塞癥［11］等疾病的中醫(yī)證候量化診斷標準研究中。

證候的宏觀子集指對證候辨證有關的四診信息，即醫(yī)生通過望、聞、問、切4個手段獲取到的病人的宏觀信息，包括癥狀、舌象、脈象等信息。與宏觀子集對應，證候的微觀子集指理化指標或分子、細胞層次的指標，如基因組學、蛋白組學和代謝組學等。如何探討證候與宏觀子集、微觀子集以及通過這些子集反映出證候與疾病的相關性是中醫(yī)基礎研究和臨床應用丞待解決和深入研究的問題。有學者利用離散變量與連續(xù)變量的互信息方法，根據(jù)900例血瘀證臨床病歷數(shù)據(jù)，在這些病歷中，記錄了23個理化指標，利用這些臨床病歷定量分析這些證候亞型與理化指標之間的相關性［12］。

3.2 方劑研究

古今臨床醫(yī)家記載了數(shù)以萬計的療效確切的方劑，這些方劑仍然在中醫(yī)臨床中大量應用，而且成為中藥新藥研發(fā)的主要來源。如何有效利用古今文獻資料，既可繼承名醫(yī)、名家、名方的精髓，又可確保臨床療效的準確性，是中醫(yī)藥行業(yè)普遍關注、期待解決的問題。引進新方法，從浩如煙海的數(shù)據(jù)中快速挖掘出針對病證具有療效確切的中藥核心組合是解決這一問題的前提和關鍵。

由于中醫(yī)藥文獻數(shù)據(jù)中的方劑數(shù)據(jù)同樣具有離散型的，又有連續(xù)型和混合型的特點，因此基于復雜系統(tǒng)的熵方法非常適合作為中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)的篩選方法。此方法具有兩方面的顯著優(yōu)勢:一方面，可以定性、定量地挖掘出藥物之間、病-證-癥-藥之間的相關性;另一方面，可以挖掘出名醫(yī)名家經(jīng)驗的核心組合，還可以挖掘出隱藏于方劑配伍之中被臨床醫(yī)家所重視的核心組合。我們運用熵方法定量描述中風病方劑中每2味中藥之間的關聯(lián)度。結(jié)果表明，有341對中藥組合的關聯(lián)系數(shù)在0.1以上，其中185對中藥組合具有明確的中醫(yī)理論依據(jù)，提出熵方法能有效分析中藥之間的關聯(lián)度［13］。在此基礎上，對關聯(lián)度較高的藥物進行了相應分類及中醫(yī)藥學理論闡述，與中醫(yī)臨床實踐吻合，并具有指導意義［14］。后續(xù)的研究進一步證實表明，證-熵-方領域中的熵方法將是中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)的有力工具，呈現(xiàn)出良好的發(fā)展趨勢。

3.3 方證相關性研究

“方證相關”是中醫(yī)辨證論治學術體系和方劑學中的一個重要邏輯命題，經(jīng)過近幾十年的努力，取得了一定進展。但是由于涉及面廣、因素復雜、層次多等特點，一直沒有突破性進展。這就促使人們尋求并引進新的理論工具，揭示方證相關的現(xiàn)代科學內(nèi)涵。

熵可以度量任意形式變量的不確定性，基于熵的關聯(lián)度法可以度量任意統(tǒng)計相關性，包括線性和非線性可以有效解決證候與方劑的相關性問題。為此，有學者運用信息熵的方法，對中國古代中風病的中醫(yī)文獻進行證候與方劑相關性的定量分析，確定證候與方劑之間的關聯(lián)度。結(jié)果表明:用基于熵的關聯(lián)度法來定量分析證、方之間的相關性是可行的。用同樣方法對389例中風病人古代醫(yī)案進行研究，采用現(xiàn)行的中醫(yī)證候診斷標準進行對比分析，結(jié)果進一步表明其應用的可行性。

3.4 疾病、證候、方劑關聯(lián)規(guī)律研究

病證結(jié)合是目前中醫(yī)證候規(guī)范化的主要方法，即把中醫(yī)的核心——證候放在具體的西醫(yī)疾病背景下研究。中醫(yī)是通過方劑對證候的干預達到治療疾病(指西醫(yī)疾病)的目的。方劑、證候、疾病在辨證論治體系中密切相關，解讀三者的相關性是揭示辨證論治科學內(nèi)涵的關鍵。

已有學者選取缺血性中風病為范例進行了相應的研究。如根據(jù)此疾病中存在著“風，火，痰，瘀，虛”的確切的證候類型，通過文獻研究確定納入的方劑，通過Foxpro軟件錄入數(shù)據(jù)庫，然后利用基于熵的互信息方法分別算出證候與方劑之間的關聯(lián)系數(shù)，組成方劑的中藥之間的關聯(lián)系數(shù)，以及各個中藥與證候之間的關聯(lián)系數(shù)［2］。在收集臨床病例的基礎上，應用信息熵的概念分析了中風病證候、治法隨時間變化的過程，并詳細研究了中風病證候與證候、證候與治法、證候與藥物、藥物與藥物之間的相關性。

傳統(tǒng)中醫(yī)重視的是證候療效，而現(xiàn)代西醫(yī)學重視疾病療效，因此評價方劑的療效應該從證候效應與疾病效應兩方面著手。以方劑為切入點，進行方劑證候效應與疾病效應關聯(lián)規(guī)律的研究，不僅可以篩選出對方劑敏感的證候、疾病指標，而且可以定量描述證候指標與疾病指標之間的關聯(lián)性，避免指標的泛化，容易發(fā)現(xiàn)規(guī)律［1］。對眾多的因素或指標進行科學的綜合，形成合理的綜合指標，才有利于實現(xiàn)系統(tǒng)的客觀描述和評價?！白C-熵-方”的方法可以針對評價過程中出現(xiàn)的大量非線性數(shù)據(jù)進行定量描述，從而揭示方劑證候效應與疾病效應的關聯(lián)性，為闡述疾病、證候、方劑之間的關聯(lián)規(guī)律奠定基礎。

4 展望

隨著現(xiàn)代科學技術的進步，多學科交叉研究的不斷開展與融合，復雜性科學和信息學等介入中醫(yī)藥研究之中，為疾病、證候、方劑及其之間的相關性研究提供了廣闊的發(fā)展空間。證-熵-方領域中的方法具有信息全面、可靠性高、能進行定量比較等優(yōu)點，已經(jīng)廣泛應用于中醫(yī)證候、方劑及其相關性研究，并取得了一定的研究成果。在研究進一步深入的過程中，一方面，證-熵-方領域中方法的不斷改進將拓展熵方法理論的應用范圍;另一方面，證-熵-方領域的不斷擴大，不僅更多地應用于證候、方劑及其相關性研究，還將在中醫(yī)臨床經(jīng)驗繼承、中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)、配伍的核心成分組合、組分效應規(guī)律、中醫(yī)臨床療效評價等方面開展研究，相信一定會呈現(xiàn)更加廣闊的應用前景。

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