菊酯類殺蟲劑和昆蟲的抗藥性關(guān)系研究進(jìn)展

王舉梅，李 兵，2，沈衛(wèi)德，2

(1.蘇州大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院，江蘇 蘇州 215123;2.現(xiàn)代絲綢國家工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215123)

菊酯類殺蟲劑是在模擬天然除蟲菊花的有效成分的基礎(chǔ)上進(jìn)行人工合成的高效、低毒、低殘留、安全的廣譜性新型殺蟲劑。擊倒速度快，擊倒力強(qiáng)，用藥量少，噴灑后耐雨水沖刷［1］，已成為衛(wèi)生及農(nóng)用殺蟲劑的主要支柱產(chǎn)品之一，是傳統(tǒng)的有機(jī)氯、有機(jī)磷殺蟲劑的理想替代品。菊酯類農(nóng)藥可防治鱗翅目、同翅目、雙翅目、直翅目、鞘翅目的害蟲，特別是對鱗翅目和同翅目害蟲效果很好。但由于其大量使用，導(dǎo)致很多害蟲對其產(chǎn)生抗藥性［2］。研究菊酯類殺蟲劑和昆蟲抗藥性的關(guān)系，成為昆蟲毒理學(xué)領(lǐng)域的熱門課題。

1 殺蟲原理

菊酯類農(nóng)藥對害蟲的作用方式以強(qiáng)烈的觸殺作用為主，另外有一定的胃毒和拒食作用，無熏蒸和內(nèi)吸作用。該類農(nóng)藥的作用機(jī)理是通過改變神經(jīng)軸突的通透性影響膜的電位差，從而阻斷軸突的傳導(dǎo)，導(dǎo)致蟲體中毒死亡［3］。除蟲菊酯對周圍神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其它器官組織主要是肌肉同時起作用。

菊酯殺蟲劑為神經(jīng)毒劑，它通過對昆蟲體內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生中毒作用，首先是誘發(fā)昆蟲興奮，然后神經(jīng)傳導(dǎo)阻塞，昆蟲進(jìn)而痙攣、麻痹、死亡，即分為興奮期和抑制期，在興奮期，昆蟲亂爬動，到抑制期，活動逐漸減少進(jìn)人麻痹期，最后死亡。Narahashi等［4］根據(jù)昆蟲的中毒癥狀及對神經(jīng)的作用，將擬除蟲菊酯殺蟲劑分為2類:Ⅰ型包括胺烯菊酯、丙烯菊酯、芐呋菊酯、苯醚菊酯及二氯苯醚菊酯，這一類殺蟲劑對各種類型的神經(jīng)原產(chǎn)生廣泛的重復(fù)放電現(xiàn)象，中毒昆蟲出現(xiàn)高度興奮，不協(xié)調(diào)運(yùn)動;Ⅱ型包括溴氰菊酯、氯氰菊酯、殺滅菊酯及其它含有氰基 (-CN)的除蟲菊酯，這一類除蟲菊酯不產(chǎn)生重復(fù)放電，使軸突及運(yùn)動神經(jīng)原更易去極化，昆蟲接觸藥劑后很快產(chǎn)生痙攣，立即進(jìn)入麻痹狀態(tài)，最后中毒死亡。以家蠶溴氰菊酯中毒癥狀為例，中毒后立即頭胸緊縮并左右搖擺，稍后胸部膨大，吐大量胃液，蠶體慢慢縮短，扭曲死亡，體軀彎曲成 S形或 C形［5］。在這2個時期中，神經(jīng)活動各有其特征性變化。興奮期長短與藥劑濃度有關(guān)，在同一溫度下，濃度越高，出現(xiàn)中毒癥狀的時間越短，中毒率越高，進(jìn)入抑制期越快。在同一濃度下，在低溫時毒性更高，而且可引起昆蟲肌肉的連續(xù)收縮，在作用較輕的情況下這種癥狀可以恢復(fù)。

2 昆蟲抗藥性的產(chǎn)生

隨著菊酯類農(nóng)藥的大量推廣使用，其抗性問題也日益突出。我國北方一些主要棉區(qū)，1983年后改用菊酯類藥劑替代DDT及有機(jī)磷藥劑防治棉蟲。到1990年，至少有50種害蟲和螨類對菊酯類藥劑產(chǎn)生了抗性。據(jù)報(bào)道，擬除蟲菊酯類藥劑在農(nóng)田使用4年后，就出現(xiàn)了抗藥性問題［6］。山東省主要昆蟲抗藥程度高，分布范圍廣。部分地區(qū)的抗性水平有逐年增高的趨勢，使用的殺蟲劑中，抗性以抗菊酯類殺蟲劑為最高，其次為有機(jī)磷類、有機(jī)氯類、氨基甲酸酯類殺蟲劑［7］。浙江省11個市的調(diào)查結(jié)果表明，寧波地區(qū)的家蠅對高效氯氰菊酯的抗性提高到5 512倍，全省平均上升已達(dá)30倍以上［8］。廣東省各監(jiān)測點(diǎn)家蠅對5種殺蟲劑的抗藥性測定結(jié)果:對氯氰菊酯的抗性系數(shù)增長迅猛，對溴氰菊酯的抗性系數(shù)亦明顯增長［9］。湖北省監(jiān)測結(jié)果顯示，家蠅對各種殺蟲劑的抗性成倍增加，溴氰菊酯由1990年到1998年增長4.32倍;二氯苯醚菊酯由1990年到1998年增長1.78倍;胺菊酯由1990年到1998年增長1.27倍［10］。遼寧省家蠅對菊酯類殺蟲劑已產(chǎn)生高水平抗藥性，以溴氰菊酯的抗藥性最為突出［11］。新疆地區(qū)煙粉虱 (Bemisia tabaci)也對擬除蟲菊酯產(chǎn)生了高水平的抗性［12］。

害蟲對不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的擬除蟲菊酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的能力是有差別的［13］，二氯苯醚菊酯抗性發(fā)展速度明顯高于溴氯菊酯和胺菊酯，且抗性逐年上升，呈中抗至高抗到最高抗性［10］。在昆蟲對5種殺蟲劑:敵敵畏，仲丁威，三氯殺蟲酯，氯菊酯，溴氰菊酯的抗性倍數(shù)調(diào)查中，致倦庫蚊(Culex pipiens quinquefasciatus)對溴氰菊酯產(chǎn)生的抗性最高;家蠅對溴氰菊酯和高效氯氰菊酯抗性最高［14］。與敵百蟲品系相比較，橘 小 實(shí) 蠅(Bactrocera dorsalis)對高效氯氰菊酯更易產(chǎn)生抗性，且抗性更強(qiáng);不同的是，使用高效氯氰菊酯進(jìn)行汰選，當(dāng)選擇壓力越高時橘小實(shí)蠅產(chǎn)生抗性的速度越快、抗性水平越高［15］。

3 昆蟲對菊酯類殺蟲劑抗性引發(fā)的環(huán)境問題

目前，國內(nèi)外農(nóng)藥品種不斷增加與更新，其在農(nóng)業(yè)上用于撲滅病蟲害，在衛(wèi)生防疫上用于滅菌殺蟲預(yù)防疾病，同時其也會污染環(huán)境，對人群有一定危害。20世紀(jì)90年代以來，隨著害蟲對菊酯農(nóng)藥的抗性發(fā)展，為了達(dá)到殺滅效果，菊酯類為主的殺蟲劑使用量逐年升高［16］，大量殘留的化學(xué)殺蟲劑進(jìn)入自然環(huán)境，污染土壤、水體和大氣，進(jìn)而通過食物鏈進(jìn)入人體，對人體、動植物和外環(huán)境造成嚴(yán)重的危害，同時也造成動植物產(chǎn)品農(nóng)藥殘留超標(biāo)，影響食品、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量，影響到國家對外貿(mào)易的健康發(fā)展［17］。常規(guī)劑型的菊酯殺蟲劑是以苯類為溶劑的乳油，這些溶劑的加入導(dǎo)致對環(huán)境的污染增加。不同肥力土壤脲酶活性受殺滅菊酯影響差異較大，低肥力土壤需減少殺滅菊酯使用量［18］。

氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯3種農(nóng)藥為中低毒殺蟲劑，分解快，殘留少，廣泛應(yīng)用于蔬菜生產(chǎn)。但有調(diào)查結(jié)果顯示，大白菜等10種常用菜中有3種蔬菜樣品超標(biāo)，超標(biāo)率為3.92%，菠菜超標(biāo)11.8%，番茄超標(biāo)4.8%［19］。同時菊酯農(nóng)藥能通過食物鏈進(jìn)入機(jī)體，對哺乳動物的生殖、免疫和心血管等多個系統(tǒng)具有明顯的毒副作用。此外，溴氰菊酯能引起哺乳動物遺傳物質(zhì)的改變，具有一定的致突變性，因此目前溴氰菊酯對人類健康、食品和環(huán)境安全構(gòu)成了新的威脅［20］。近年來生產(chǎn)性和非生產(chǎn)性中毒事件常有發(fā)生。據(jù)報(bào)道它在擬除蟲菊酯中毒中占 79.5%［21］。

多數(shù)菊酯類農(nóng)藥對鳥類、魚、蝦、家蠶、蜜蜂等殺傷力強(qiáng)烈，不能在桑園、蜂場、蠶房附近大量施用［22］。菊酯類殺蟲劑在桑園噴施后的殘留毒性期也非常長［23］，在桑園周圍的作物上使用時有可能通過飄移污染桑葉，進(jìn)而導(dǎo)致家蠶中毒［24］，2001年桐鄉(xiāng)和海寧發(fā)生桑園被菊酯類殺蟲劑污染［25］。不同劑型的高效氯氟氰菊酯施藥12 h后降雨20 mm的稻田水進(jìn)入魚塘，對蝦會造成嚴(yán)重影響［26］。

4 昆蟲抗藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

昆蟲對殺蟲劑的抗性是一個復(fù)雜的問題，對抗性機(jī)制的研究表明，同一種群或不同種群昆蟲對一類殺蟲劑的抗性形成可以是多種抗性機(jī)制作用的結(jié)果或是多個抗性相關(guān)基因參與的結(jié)果［27-29］，甚至在同一種群昆蟲中，對同一類的不同種殺蟲劑也可能有不同的抗性機(jī)制［30］。

昆蟲對擬除蟲菊酯的抗性機(jī)理主要包括:(1)藥劑對體壁穿透速率降低;(2)體內(nèi)解毒酶活性加強(qiáng);(3)靶標(biāo)位點(diǎn)對藥劑敏感性降低。研究表明，昆蟲對擬除蟲菊酯類殺蟲劑的抗性機(jī)制主要是神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子通道的敏感性降低 (擊倒抗性)和解毒酶活性上升 (代謝抗性)［31-33］。

4.1 代謝抗性

代謝抗性中的3種代謝酶在昆蟲對擬除蟲菊酯抗性中的作用因試蟲品系以及殺蟲劑種類的不同而異。Armes等［34］對斜紋夜蛾 (Prodenia litura)田間品系的增效試驗(yàn)結(jié)果表明，斜紋夜蛾對擬除蟲菊酯類殺蟲劑的抗性與多功能氧化酶有關(guān)，對有機(jī)磷的抗性可能與酯酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶有關(guān)。

酯酶是昆蟲體內(nèi)一種重要的解毒酶系，它可以通過水解酯類毒性化合物的酯鍵，或與親脂類有毒化合物結(jié)合，降低其有效濃度來降低有毒化合物的毒性。而許多殺蟲劑是含有酯鍵的酯類化合物，如有機(jī)磷、氨基甲酸酯和擬除蟲菊酯類殺蟲劑。因此，酯酶在昆蟲對這幾類殺蟲劑的抗性中起著重要的作用［35］。對抗性因子進(jìn)行遺傳分析，結(jié)果證實(shí)與酯酶有關(guān)的代謝抗性基因位于家蠅的第Ⅱ染色體上，為一不完全顯性基因［36］。研究表明酯酶與瓜蚜 (Aphis gossypii)、桃蚜 (Myzus persicae)、斜紋夜蛾的菊酯類殺蟲劑抗性相關(guān)［37-39］。

多功能氧化酶分布于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是昆蟲體內(nèi)參與各類殺蟲劑以及其它外源性和內(nèi)源性化合物代謝的主要解毒酶系。多功能氧化酶由細(xì)胞色素P450(簡稱P450或CYP)及其還原酶、細(xì)胞色素b5及其還原酶、磷脂等多種組分組成，細(xì)胞色素P450是多功能氧化酶的關(guān)鍵組分，它介導(dǎo)的解毒代謝增強(qiáng)是昆蟲對擬除蟲菊酯殺蟲劑產(chǎn)生抗性的重要機(jī)制之一［40-41］。P450起著與底物結(jié)合以及從NADPH傳遞電子到細(xì)胞色素P450還原酶的重要作用［42］。已在對擬除蟲菊酯抗藥性的小菜蛾、家蠅、斯氏按蚊 (Anopheles stephensi)、淺色按蚊 (A.subpictus)、岡比亞按蚊 (Anopheles gambiae)、致倦庫蚊和埃及伊蚊 (Aedes aegypti)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素 P450加單氧酶活性升高［43-47］。

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 (Glutathione S-Transferase)是昆蟲對殺蟲劑代謝的又一重要酶系，許多研究顯示殺蟲劑抗性昆蟲的粗提取物中可見GST酶活性升高，表明GSTs在抗藥性形成中有重要作用［48］。GSTs能催化還原谷胱甘肽對脂溶性殺蟲劑進(jìn)行親核攻擊，從而達(dá)到對殺蟲劑的解毒作用。牛羽虱對菊酯類農(nóng)藥的抗性品系中可檢測到GSTs活性增高［49］。

4.2 靶標(biāo)位點(diǎn) (擊倒抗性)

擬除蟲菊酯類殺蟲劑作用于昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)鈉離子通道，鈉離子通道氨基酸突變導(dǎo)致鈉離子通道對藥劑敏感性下降是昆蟲對擬除蟲菊酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗藥性的主要機(jī)理，這種抗性機(jī)制被稱為擊倒抗性(knock down resistance，kdr)［50］。Busvine 首 先 在一個抗DDT家蠅品系中報(bào)道了這類抗性，后來Sawicki報(bào)道了一個家蠅品系對擬除蟲菊酯的抗性高達(dá)500倍，稱之為超擊倒抗性 (super-kdr)。目前已在13種農(nóng)業(yè)害蟲和衛(wèi)生害蟲中發(fā)現(xiàn)與擬除蟲菊酯類殺蟲劑抗性相關(guān)的鈉離子通道氨基酸突變［51］。在無kdr突變時，F(xiàn)E4酯酶擴(kuò)增僅使桃蚜對溴氰菊酯產(chǎn)生3～4倍的抗性，在kdr突變存在時，對溴氰菊酯的抗性高達(dá)540倍［52］。菊酯抗性品系的瓦螨 (Varroa destructor)、淡色庫蚊個體，鈉通道相應(yīng)位置上的亮氨酸被苯丙氨酸替代，并導(dǎo)致鈉通道蛋白局部結(jié)構(gòu)的變化，降低了鈉通道與擬除蟲菊酯類殺蟲劑的結(jié)合能力，使昆蟲產(chǎn)生擊倒抗性［53-54］。

昆蟲自然種群抗藥性的發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，帶有明顯的階段性。表現(xiàn)為昆蟲個體在擬除蟲菊酯類殺蟲劑的作用下，由敏感的純合子 (SS)突變?yōu)殡s合子 (RS)，繼而演變?yōu)榭剐约兒献?RR)的過程。就種群而言，在殺蟲劑的選擇壓力下，kdr等位基因頻率升高，種群逐步演化為抗藥性種群［55］。當(dāng)停止使用殺蟲劑，消除藥劑選擇壓力后種群的抗性水平會表現(xiàn)出下降趨勢，但抗性下降的程度與抗性水平、抗性等位基因頻率的高低及抗性遺傳方式等有密切關(guān)系［56-57］。

擬除蟲菊酯類殺蟲劑的作用靶標(biāo)除了神經(jīng)軸突膜上的電壓門控性鈉離子通道外，還作用于GABA受體一氯通道復(fù)合體、外周型苯并二氮雜卓 (benzodizepine)受體、煙堿型乙酰膽堿受體、ATP水解酶和鈣的調(diào)節(jié)等［58］。

5 監(jiān)控方式及控制

掌握害蟲自然群體中抗性水平對預(yù)測抗性發(fā)展、制訂控制措施有重要意義。抗性測定常用半數(shù)致死量法、區(qū)分劑量法、酶活檢測法、分子遺傳學(xué)方法、免疫學(xué)方法、kdr因子遺傳學(xué)方法等。

在抗性產(chǎn)生的早期，雜合子昆蟲的數(shù)目要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于抗性純合子，由于雜合子昆蟲不表現(xiàn)出抗藥性，所以用傳統(tǒng)的抗性檢測方法不能將其檢測出來，這樣就延誤了抗性控制的最佳時機(jī)。PCR方法由于能夠檢測出雜合子昆蟲。這就有利于早期發(fā)現(xiàn)抗藥性的產(chǎn)生，從而及早采取措施，獲得較好的抗性治理效果［59］。PCR檢測方法與生物測定抗性檢測方法的缺點(diǎn)是不能得到昆蟲的抗性倍數(shù)，只能用抗性基因的頻率來表示抗性強(qiáng)度。褚宏亮等［55-60］建立一種可以早期檢測蚊蟲對擬除蟲菊酯抗藥性的方法。熒光半定量RT-PCR可區(qū)分淡色庫蚊對溴氰菊酯抗性品系與敏感品系，亦即可檢測淡色庫蚊溴氰菊酯抗性［61］。劉立新等［62］采用成蚊濾紙接觸法，以區(qū)分劑量判定抗性級別，以 LD50確定抗性程度。

害蟲抗性治理中，通常采取暫停使用殺蟲劑和輪換使用不同類別殺蟲劑的方法。正確選擇不同作用機(jī)理的殺蟲劑輪換交替使用或加增效劑復(fù)配后使用，以提高藥效。避免在同一地區(qū)長期大量地使用同一種殺蟲劑。定期進(jìn)行蚊蟲抗藥性監(jiān)測，及時了解抗藥性狀況，對連續(xù)2年抗藥性升高的殺蟲劑，應(yīng)停用或改用其它殺蟲劑［63］。對于氯氟氰菊酯高抗性品系家蠅，用有機(jī)磷殺蟲劑后，可降低對氯氟氰菊酯的抗藥性;用擬除蟲菊酯篩選可造成對氯氟氰菊酯抗藥性增長;不用殺蟲劑篩選對氯氟氰菊酯的抗藥性也有顯著下降，但下降的速率低于甲基嘧啶磷篩選［64］?；炫滢r(nóng)藥是農(nóng)藥使用過程中的一個重要的技術(shù)環(huán)節(jié)，科學(xué)合理地混配，不僅能顯著提高農(nóng)藥的使用功效，還有利于降低農(nóng)藥成本。作用機(jī)制不同的2類農(nóng)藥進(jìn)行合理的復(fù)配在對害蟲有顯著增效作用的同時，可有效地延緩甚至克服害蟲抗藥性的產(chǎn)生和發(fā)展［65］。另外藥物的選擇壓力對抗性的形成至關(guān)重要，并非選擇壓力大抗性的增長就快。

6 展望

目前由于菊酯類殺蟲劑的大量使用，導(dǎo)致各個地區(qū)昆蟲對菊酯類殺蟲劑的抗性不斷增強(qiáng)，進(jìn)而使該類殺蟲劑的用量增加的惡性循環(huán)。研究昆蟲的交互性范圍和程度，采用菊酯類殺蟲劑和其它殺蟲劑的混用、輪換使用方法，對于延緩抗性的發(fā)展具有重要的實(shí)踐意義。在生產(chǎn)過程盲目加大使用劑量，會促進(jìn)昆蟲抗藥性的發(fā)生，為害蟲防治帶來困難。

隨著對昆蟲抗藥性的研究深入，應(yīng)建立不同地區(qū)、不同種群的害蟲抗藥性監(jiān)測體系。主要包括，不同農(nóng)藥的交互抗性與農(nóng)藥混用效果，害蟲對殺蟲劑的抗性水平，害蟲產(chǎn)生抗藥性的分子生物學(xué)特征。有利于開發(fā)新型殺蟲劑，從而設(shè)計(jì)出活性更高、選擇性更強(qiáng)、毒性更低的新農(nóng)藥。

家蠶作為鱗翅目的模式昆蟲，在農(nóng)林科學(xué)與人類疾病研究中發(fā)揮了重大作用。其近年來在基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)方面開展了家蠶抗藥性的研究，可望從分子水平解析昆蟲和菊酯類殺蟲劑的作用機(jī)制，為益蟲的抗藥性育種和開發(fā)害蟲的高效殺蟲劑打下基礎(chǔ)。

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