組胺H1受體拮抗藥的藥理作用研究進(jìn)展

彭艷，張小鵬

（1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院藥劑科，宜昌市 443003；2.湖北宜昌市中心人民醫(yī)院藥劑科，宜昌市 443003）

組胺是一種存在于人體組織中的自體活性化合物，由L-組胺酸在組胺脫羧酶的作用下脫羧而成，主要儲(chǔ)存于肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞。當(dāng)人體受到刺激時(shí)，組胺以活化形式被釋放到細(xì)胞外，作用于特異性受體，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。組胺受體（Histamine receptor，HR）目前分為4型：H1R、H2R、H3R和H4R，均是G蛋白偶聯(lián)受體。H1R主要分布于皮膚和黏膜等的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)元及免疫細(xì)胞表面，組胺與H1R結(jié)合，可引起支氣管收縮、血管擴(kuò)張、通透性增加等一系列效應(yīng)。

H1受體拮抗藥，也稱H1受體反向激動(dòng)藥，是一類能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗組胺與H1R結(jié)合，從而抑制組胺發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)，多種H1受體拮抗藥具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能、止癢、鎮(zhèn)痛和抗腫瘤等藥理作用，在多領(lǐng)域顯示出潛在的研究?jī)r(jià)值，值得我們進(jìn)一步關(guān)注。

1 H1受體拮抗藥的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用

1.1 H1受體拮抗藥的抗炎作用

H1受體拮抗藥被證實(shí)能夠作用于炎細(xì)胞的趨化、黏著和聚集等炎癥過(guò)程的不同階段，調(diào)節(jié)組胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、白細(xì)胞產(chǎn)物等多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放，在哮喘、過(guò)敏性鼻炎等多種炎性疾病中具有明確的預(yù)防和治療價(jià)值。例如，苯海拉明能抑制白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)，抑制白細(xì)胞在炎癥部位的浸潤(rùn)，抑制多形核白細(xì)胞的自身活性，減少高濃度組胺激發(fā)的活性氧的產(chǎn)生，拮抗組胺增加E-選擇素和細(xì)胞內(nèi)黏附分子表達(dá)等；盧帕他定具有廣譜的體內(nèi)抗變態(tài)反應(yīng)藥理活性，能抑制肥大細(xì)胞的脫粒作用，抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞游走，抑制細(xì)胞因子釋放，抑制嗜曙紅細(xì)胞的趨化作用；奧沙米特能抑制嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，抑制組胺、胰酶、白三烯-4和前列腺素D2的釋放等。

Nori M等[1]研究表明，依巴斯汀能抑制T細(xì)胞增殖和白介素（IL）-4、IL-5、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α的產(chǎn)生，也能抑制T細(xì)胞的移動(dòng)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6，但對(duì)IL-2、TNF-γ未發(fā)現(xiàn)有作用。Shimizu T等[2]發(fā)現(xiàn)，20 mg·kg－1西替利嗪使致敏小鼠腹膜液中的巨噬細(xì)胞移行抑制因子（MIF）明顯減少，巨噬細(xì)胞炎癥蛋白和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子也減少，同時(shí)明顯抑制MIF誘導(dǎo)的IL-8生成，發(fā)揮抗炎作用。潘虎等[3]發(fā)現(xiàn)，咪唑斯汀能明顯抑制組胺、花生四烯酸等刺激物誘導(dǎo)的鼻息肉中MCP-1、MCP-3、RANTES和Eotaxin等趨化因子mRNA的表達(dá)和培養(yǎng)上清液中多種細(xì)胞因子的表達(dá)，并且在相同的濃度（10－4mmol·L－1）時(shí)，抑制作用顯著強(qiáng)于氯雷他定、西替利嗪、非索非那定等藥物，具有明顯的抗炎作用。

NF-κB是一個(gè)炎癥及免疫反應(yīng)的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，是抗炎治療的新靶點(diǎn)之一。Bakker RA等[4]報(bào)道，H1受體參與激活NF-κB的過(guò)程，H1受體拮抗藥能抑制NF-κB的激活，從而減少促炎癥因子和黏附分子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。Kharmate G等[5]報(bào)道，組胺結(jié)合H1R刺激IL-4分泌，機(jī)制與引起STAT-6高度磷酸化有關(guān)，而H1受體拮抗藥能抑制STAT-6高度磷酸化，從而抑制IL-4分泌，改變了Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，影響炎癥的過(guò)程。

目前的臨床應(yīng)用以及實(shí)驗(yàn)研究表明，H1受體拮抗藥不僅應(yīng)具有拮抗組胺作用，兼有明確的抗炎作用才能更加適合臨床治療疾病的需求。因此，隨著研究的不斷深入，H1受體拮抗藥的抗炎作用將會(huì)越來(lái)越受到重視。

1.2 H1受體拮抗藥的免疫調(diào)節(jié)作用

樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是體內(nèi)最重要、功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，處于啟動(dòng)特異免疫反應(yīng)的中心地位，是機(jī)體內(nèi)目前所知的唯一能激活初始型T細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的APC，參與多種疾病過(guò)程的發(fā)生。燕志強(qiáng)等[6]研究表明，DCs數(shù)量增加及IL-12含量減少是變應(yīng)性鼻炎（Allergic rhiniti，AR）發(fā)病的重要因素，氯雷他定能使AR大鼠鼻黏膜中DCs減少，血清IL-12上升，表明H1受體拮抗藥對(duì)DCs具有一定調(diào)節(jié)作用。

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性睪丸炎是2個(gè)經(jīng)典的T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自體免疫模型。Noubade R等[7]研究表明，在上述模型中，H1R存在于天然CD4+T細(xì)胞，H1R在天然CD4+T細(xì)胞的表達(dá)需要適量的干擾素（IFN）-γ產(chǎn)生和TCR介導(dǎo)的p38 MAPK（IFN-γ表達(dá)調(diào)節(jié)物）活化，H1R和組胺相互作用能調(diào)節(jié)早期導(dǎo)致Th1分化和自身免疫性疾病的TCR信號(hào)，暗示H1受體拮抗藥可能具有調(diào)節(jié)天然CD4+T細(xì)胞的作用，H1受體拮抗藥對(duì)器官特異性自體免疫疾病具有潛在的治療價(jià)值。

1.3 H1受體拮抗藥在哮喘防治中的重要作用

組胺是哮喘中的重要炎癥介質(zhì)，其通過(guò)H1R在哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中炎癥、氣道重塑等多個(gè)環(huán)節(jié)中都起作用。多種H1受體拮抗藥可用于哮喘的輔助治療，并對(duì)相關(guān)的病毒感染、炎癥等的預(yù)防和治療具有極大的價(jià)值。陶夢(mèng)非等[8]研究發(fā)現(xiàn)，氯雷他定和酮替芬能夠抑制運(yùn)動(dòng)性哮喘豚鼠模型的支氣管收縮，機(jī)制可能是防止炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和抑制氣道炎癥的形成，表明H1受體拮抗藥在治療運(yùn)動(dòng)性哮喘中的作用明確。H1受體拮抗藥可試用于治療哮喘氣道重塑，如苯海拉明能起到防治哮喘豚鼠的氣道重塑，減輕氣道阻塞，改善肺通氣功能和減輕酸堿平衡紊亂的作用[9]；苯海拉明也能抑制組胺對(duì)人肺上皮細(xì)胞株A549中Toll樣受體TLR3 mRNA和蛋白的上調(diào)作用[10]，組胺對(duì)TLR3的上調(diào)作用可能會(huì)增加肺上皮細(xì)胞對(duì)病毒感染的敏感性，而H1受體拮抗藥能拮抗組胺的作用，間接發(fā)揮抗呼吸道病毒的作用。H1受體拮抗藥對(duì)哮喘的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)發(fā)病過(guò)程中炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子有關(guān)。Bryce PJ等[11]發(fā)現(xiàn)，地氯雷他定能明顯減少哮喘模型肺泡灌洗液中炎癥因子IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ的量，降低變態(tài)反應(yīng)的炎癥和氣道的高反應(yīng)性。

2 H1受體拮抗藥的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能作用

H1受體拮抗藥，如苯海拉明、多西拉敏等用于失眠癥；苯海拉明、賽庚啶、異丙嗪、氯苯那敏等用于鎮(zhèn)靜、焦慮等；暈海寧、苯海拉明等有止吐作用，并可預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)病、眩暈及相關(guān)疾病。研究表明，H1受體拮抗藥可能通過(guò)阻滯組胺的作用，對(duì)睡眠和覺(jué)醒周期、食物攝入、情緒及攻擊性行為和運(yùn)動(dòng)等多種生理功能和病理狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

組胺能夠明顯縮短哺乳動(dòng)物的呼吸周期（RC）及呼氣時(shí)程（TE），而美吡拉敏能夠逆轉(zhuǎn)組胺的這種作用，給予美吡拉敏后新生大鼠的RC、TE明顯延長(zhǎng)[12]，表明H1受體拮抗藥可能在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物基本呼吸節(jié)律中起重要作用；在阿樸嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)行為鼠模型中，10和50 μg美吡拉敏應(yīng)用后顯著減少了在7和14天后的受損的異常旋轉(zhuǎn)行為，表明H1受體拮抗藥可能在正常和病理生理學(xué)條件下對(duì)運(yùn)動(dòng)行為具有調(diào)節(jié)作用[13]。組胺能神經(jīng)通過(guò)H1R在調(diào)節(jié)睡-醒行為中起到重要作用，H1R涉及到調(diào)節(jié)非快眼動(dòng)期睡眠到覺(jué)醒狀態(tài)的行為狀態(tài)轉(zhuǎn)換，而且H3R阻滯劑通過(guò)調(diào)節(jié)各種覺(jué)醒相關(guān)遞質(zhì)的釋放、誘導(dǎo)覺(jué)醒狀態(tài)完全依賴于組胺能神經(jīng)通過(guò)H1R激活[14]，提示H1受體拮抗藥可能的調(diào)節(jié)睡-醒行為的作用，為其開(kāi)啟一條新的研究思路。

3 H1受體拮抗藥的鎮(zhèn)痛作用

組胺能夠刺激神經(jīng)纖維，釋放與疼痛相關(guān)的神經(jīng)肽，在介導(dǎo)組織損傷和疼痛刺激中發(fā)揮一定作用，組胺注射入皮膚能引起疼痛，而H1受體拮抗藥可能是疼痛性疾病的一個(gè)新的治療措施。Suzuki R等[15]研究表明，三環(huán)類H1受體拮抗藥ReN-1869可以選擇性地緩解持久性低強(qiáng)度的疼痛，包括神經(jīng)性疼痛及炎癥引起的痛覺(jué)超敏，但對(duì)急性疼痛無(wú)效。因此，H1受體拮抗藥的鎮(zhèn)痛活性也許會(huì)成為另一研究熱點(diǎn)。

4 H1受體拮抗藥的舒張腦血管和抗粥樣硬化作用

趙建軍等[16]探討組胺對(duì)大鼠腦片皮質(zhì)內(nèi)血管的調(diào)控作用和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)苯海拉明顯著抑制組胺快速明顯地引起腦皮質(zhì)內(nèi)血管收縮的效應(yīng)，表明H1受體拮抗藥可能具有調(diào)節(jié)腦血管的作用。王睿等[17]探討含酮替芬的保存液對(duì)靜脈“橋”的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制VEC表面VCAM-1、ICAM-1的表達(dá)，抑制內(nèi)膜增生并且增加NO的合成釋放，提示H1受體拮抗藥可能抑制靜脈橋發(fā)生粥樣硬化，延緩其再狹窄。

5 H1受體拮抗藥的止癢作用

瘙癢是皮炎、濕疹、蕁麻疹、銀屑病、結(jié)節(jié)性癢疹和其他系統(tǒng)性疾病引起的皮膚炎性反應(yīng)或刺激的共同癥狀。Bell JK等[18]研究表明，20 mg·kg－1的美吡拉敏能減少組胺等誘發(fā)的BalbC鼠的搔抓，表明H1受體激活引起瘙癢，其拮抗藥可作為止癢藥值得深入研究。因此，H1受體拮抗藥治療急性蕁麻疹、慢性特發(fā)性蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎的瘙癢，有著廣闊的應(yīng)用前景。

6 H1受體拮抗藥的其他作用

Leguia M等[19]研究表明，H1受體拮抗藥與卵細(xì)胞表面的suH1R作用，影響卵子受精過(guò)程總的NO水平以及細(xì)胞內(nèi)鈣離子活動(dòng)，從而影響受精過(guò)程中卵子活化，提示H1受體拮抗藥對(duì)生殖功能具有一定影響。Boera K等[20]對(duì)組胺受體在人結(jié)腸直腸癌、腺瘤和正常黏膜表達(dá)的研究，發(fā)現(xiàn)H1R、H2R和H4R在結(jié)腸癌和癌旁黏膜中有表達(dá)，在腫瘤組織中H1R和H4R水平顯著減少，表明H1受體拮抗藥在結(jié)腸直腸腫瘤治療中的定向藥理學(xué)研究極具價(jià)值。

7 結(jié)語(yǔ)

總之，H1受體拮抗藥目前主要用于治療過(guò)敏性疾病，其抗炎及免疫調(diào)節(jié)、中樞調(diào)節(jié)等藥理作用的發(fā)現(xiàn)，可使其臨床應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。但在新的嘗試中，H1受體拮抗藥的新療效、安全性和作用機(jī)制等仍有待進(jìn)一步研究。對(duì)組胺、H1受體和H1受體拮抗藥以及三者之間相互作用的進(jìn)一步研究，必將對(duì)H1受體拮抗藥的藥理作用及作用機(jī)制有更加透徹的了解，在老藥新用、新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來(lái)驚喜的發(fā)現(xiàn)。

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