內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

周桂建,張寧汝

近年來研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅僅具有能量儲備功能,還具有旺盛的內(nèi)分泌功能,能夠產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì),包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、網(wǎng)膜素等,它們統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子,參與機(jī)體許多生理與病理過程。內(nèi)脂素(visfatin)是新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子,具有類胰島素樣降糖、促進(jìn)脂肪組織分化與合成、與糖脂代謝及肥胖密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的過程相關(guān)。本文就內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展做一綜述。

1 內(nèi)脂素的基本特點(diǎn)

1.1 內(nèi)脂素概述 內(nèi)脂素又稱前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子(pre-B-cell colony enhancing factor,PBEF),最早從有活性的外周淋巴細(xì)胞cDNA基因庫中分離得到的,與B細(xì)胞成熟有關(guān),有利于B細(xì)胞前體的克隆擴(kuò)增和分化[1]。2005年 Fukuhara等[2]利用差異顯示方法對分別來自于皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的cDNA為模板獲得8 800對PCR產(chǎn)物進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在內(nèi)臟脂肪特異性高表達(dá)的mRNA,其cDNA片段與PBEF基因的5端非編碼區(qū)序列相同,他們將該mRNA翻譯產(chǎn)物命名為Visfatin。人類內(nèi)脂素是由473個(gè)氨基酸殘基組成的多肽,相對分子質(zhì)量為52 kDa,其基因位于第7號染色體q22.1和q31.33之間,全長37.4 kb,包含 11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子[3]。

1.2 內(nèi)脂素表達(dá)和分泌 內(nèi)脂素分布廣泛,除表達(dá)于內(nèi)臟脂肪外,在骨髓基質(zhì)細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝臟、脾臟、子宮、胸腺、胰腺、肌肉組織以及胎膜均有表達(dá)[4]。在急性肺損傷動物模型的支氣管肺泡灌洗液和膿毒癥患者的中性粒細(xì)胞中內(nèi)脂素亦有表達(dá)[5,6]。

內(nèi)脂素的分泌模式目前存在諸多爭議。Fukuhara等[2]認(rèn)為內(nèi)脂素是脂肪組織分泌到血液循環(huán)中的一種分泌性蛋白。但Cinti等[7]研究認(rèn)為內(nèi)脂素可能是由衰老和死亡的脂肪細(xì)胞釋放出的細(xì)胞因子。而最近Tanaka等[8]研究又發(fā)現(xiàn),在3T3-L1脂肪細(xì)胞中內(nèi)脂素是經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體或微泡途徑從中釋放出的。

2 內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素

2.1 內(nèi)脂素與脂代謝 內(nèi)脂素可加速葡萄糖合成三酰甘油,促進(jìn)三酰甘油在前脂肪細(xì)胞蓄積并且還能誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ、脂聯(lián)素等多種脂肪細(xì)胞分化關(guān)鍵因子基因的表達(dá)[2]。內(nèi)脂素還參與脂肪細(xì)胞周期的調(diào)節(jié),對脂肪組織有直接效應(yīng)[9]。Chang等[10]研究了53例非糖尿病成人發(fā)現(xiàn)脂肪組織中內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)與空腹三酰甘油、總膽固醇水平呈正相關(guān)。以上研究表明內(nèi)脂素在整個(gè)脂代謝過程可能發(fā)揮重要作用。

2.2 內(nèi)脂素與肥胖 Fukuhara等[2]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在KKAy小鼠肥胖過程中隨著體重的增加內(nèi)臟脂肪組織中內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)及血漿中內(nèi)脂素濃度也相應(yīng)地增高,表明內(nèi)脂素與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Zahorska-M arkiewicz等[11]研究提示單純肥胖婦女的血漿內(nèi)脂素濃度顯著高于對照組。這與Kamińska等[12]研究結(jié)果與之一致。Chen等[13]研究顯示血漿內(nèi)脂素水平與腰臀比(WHR)呈正相關(guān),且WHR是血漿內(nèi)脂素水平的獨(dú)立相關(guān)因素。國內(nèi)Jian等[14]觀察了241例新發(fā)的2型糖尿病(T2DM)患者,同樣發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平和內(nèi)臟脂肪中內(nèi)脂素基因的表達(dá)與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。但是內(nèi)脂素在肥胖中的作用機(jī)制尚不明確。

2.3 內(nèi)脂素與T2DM及胰島素抵抗 Dogrua等[15]研究顯示:T2DM組血漿內(nèi)脂素水平比正常對照組顯著升高,但糖耐量受損(IGT)組與正常對照組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chen等[13]用酶免法測定了61例T2DM患者和59名健康對照者內(nèi)脂素血漿水平,研究顯示T2DM患者的血漿內(nèi)脂素明顯高于非糖尿病人群,相關(guān)分析表明,內(nèi)脂素水平是T2DM的獨(dú)立相關(guān)因素,推測內(nèi)脂素可能在T2DM的發(fā)病過程中起到了一定的作用。Chang等[10]研究結(jié)果顯示脂肪組織中內(nèi)脂素mRNA表達(dá)與胰島素抵抗呈正相關(guān),并認(rèn)為內(nèi)脂素是一種與全身胰島素抵抗和高脂血癥相關(guān)的脂肪組織促炎標(biāo)志物。但Zhu等[16]研究了53例初診T2DM和35名健康對照者發(fā)現(xiàn),盡管T2DM組內(nèi)脂素濃度顯著升高,但與胰島素抵抗指數(shù)無關(guān)。最近Rho等[17]研究同樣顯示內(nèi)脂素與胰島素抵抗指數(shù)沒有明顯相關(guān)性。目前內(nèi)脂素與胰島素抵抗的關(guān)系尚無明確定論。

2.4 內(nèi)脂素與高血壓 目前關(guān)于內(nèi)脂素與高血壓關(guān)系的研究文獻(xiàn)報(bào)道較少,Dogru等[18]曾對33例患初發(fā)高血壓的年輕男性患者[年齡22.1歲±2.5歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.0±1.8kg/m2]和33名健康年輕男性進(jìn)行對照研究后,發(fā)現(xiàn)兩組血漿內(nèi)脂素水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06),但其研究的對象例數(shù)較少,可能不具有代表性,對于兩者之間的關(guān)系還需更深入的研究探討。

2.5 內(nèi)脂素與炎癥反應(yīng) Curat等[19]發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)臟白色脂肪組織中含有大量巨噬細(xì)胞,并且內(nèi)脂素主要是由其中的巨噬細(xì)胞釋放的,而巨噬細(xì)胞是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞之一,推測內(nèi)脂素很可能是一個(gè)重要的促炎性因子。Moschen等[20]研究發(fā)現(xiàn),重組內(nèi)脂素能激活白細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成。在CD14+單核細(xì)胞中,內(nèi)脂素可誘導(dǎo)白介素(IL)-6及 IL-1β、TNF-α的生成,并可增加共同刺激分子CD54、CD40、CD80在細(xì)胞表面的表達(dá)。Tan等[21]對多囊卵巢綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)脂素濃度與血中IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平均呈正相關(guān)。Oki等[22]研究了血清中內(nèi)脂素水平與炎癥和胰島素抵抗之間的關(guān)系,同樣發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素濃度與全身性炎癥標(biāo)志物CRP和IL-6呈顯著正相關(guān)。最近亦有研究發(fā)現(xiàn),慢性阻塞性肺疾病患者血漿內(nèi)脂素、TNF-α、CRP水平較正常對照組升高,內(nèi)脂素與CRP、TNF-α呈正相關(guān)[23]。Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征、慢性冠心臟病患者血漿內(nèi)脂素水平明顯高于健康對照組。多元回歸分析顯示血漿內(nèi)脂素濃度與人單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、IL-6、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)呈正相關(guān)。以上研究均提示內(nèi)脂素可能是一種重要的促炎性因子和免疫調(diào)節(jié)因子。

3 內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化

3.1 內(nèi)脂素與內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮功能不全是AS的起始病變,Takebayashi等[25]研究表明,T2DM患者血漿內(nèi)脂素水平與血管內(nèi)皮功能呈顯著負(fù)相關(guān)。Kim等[26]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素可以通過激活依賴活性氧簇(ROS)的核轉(zhuǎn)錄因子-κ B(NF-κ B)從而增加細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)及血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號通路促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá) MCP-1和 IL-6,并呈劑量和時(shí)間依賴性。而是重要炎癥因子,參與細(xì)胞間識別、黏附及信號傳遞,介導(dǎo)炎性細(xì)胞移動和定位,并激活單核細(xì)胞穿過內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。以上研究表明內(nèi)脂素可能在血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

3.2 內(nèi)脂素與血管平滑肌細(xì)胞 van der Veer等[28]研究發(fā)現(xiàn)具有煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nampt)活性的PBEF(即內(nèi)脂素)通過上調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的生物合成,增強(qiáng)依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸蛋白的脫乙酰基作用,從而增加血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的存活力,促進(jìn)血管平滑肌的成熟,有助于血管重構(gòu)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)脂素是通過增強(qiáng)NAD+依賴的長壽酶SIRTI的活性來完成促進(jìn)VSMC成熟并延長其壽命。目前關(guān)于內(nèi)脂素與VSMC關(guān)系的研究較少,因此對于兩者之間的具體關(guān)系需要進(jìn)一步研究論證。

3.3 內(nèi)脂素與粥樣斑塊 Dahl等[29]在研究內(nèi)脂素和炎癥及斑塊失穩(wěn)定性的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn):①在有癥狀組患者的頸動脈粥樣硬化斑塊中,內(nèi)脂素mRNA表達(dá)水平以及蛋白的表達(dá)水平均較無癥狀組顯著升高。免疫組化顯示,內(nèi)脂素集中存在于斑塊中富含脂質(zhì)巨噬細(xì)胞的區(qū)域;②對急性心肌梗死患者斑塊破裂區(qū)的組織進(jìn)行免疫組化染色,內(nèi)脂素強(qiáng)染色效應(yīng)亦出現(xiàn)在其中富含脂質(zhì)的區(qū)域;③氧化低密度脂蛋白和TNF-α可以增加內(nèi)脂素在THP-1單核細(xì)胞中的表達(dá),并且二者的作用可以疊加;④內(nèi)脂素可使粥樣斑塊中THP-1單核細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)活性增強(qiáng),并使外周血單核細(xì)胞中的TNF-α及IL-8水平升高。Adya等[30]發(fā)現(xiàn),在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)脂素明顯呈劑量依賴性上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的基因表達(dá)和蛋白產(chǎn)生,并且下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIM P-1、TIMP-2)的表達(dá),而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)尤其MM P-9是參與動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展和破裂過程的關(guān)鍵酶,可以降解細(xì)胞外基質(zhì),使纖維帽變薄,使動脈粥樣硬化斑塊變得不穩(wěn)定,最終導(dǎo)致斑塊破裂。以上研究表明,內(nèi)脂素可能作為一種炎癥介質(zhì),在動脈粥樣硬化形成和斑塊失穩(wěn)定性中發(fā)揮著重要作用。

4 小 結(jié)

內(nèi)脂素作為一種新的脂肪細(xì)胞因子,具有多種生物學(xué)功能,在肥胖、脂代謝、糖尿病、炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮重要作用。盡管其確切作用機(jī)理尚不十分清楚,許多研究結(jié)論也存在分歧,但不可否認(rèn)內(nèi)脂素的研究將有助于我們對肥胖、糖脂代謝,動脈粥樣硬化的形成以及斑塊的失穩(wěn)定性產(chǎn)生新的認(rèn)識,為進(jìn)一步研究動脈粥樣硬化特別是急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展過程及診治提供了一個(gè)新的方向。

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