血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在婦科疾病中的表達(dá)特點(diǎn)

李 林

濰坊醫(yī)學(xué)院附屬齊魯石化中心醫(yī)院產(chǎn)科（255400）

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種多功能的肽類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的形成。還可通過(guò)磷酸化滋養(yǎng)細(xì)胞fit-1促進(jìn)NO的合成釋放，增加血管通透性。近年來(lái)的研究已證明VEGF在惡性腫瘤和炎癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。VEGF在發(fā)生炎癥和腫瘤的條件下能釋放入體液或血清中，故可以作為一種輔助的標(biāo)志物用來(lái)檢測(cè)診斷疾病和跟蹤評(píng)價(jià)疾病的預(yù)后。VEGF在女性生殖系統(tǒng)中受到多種激素的調(diào)節(jié)，并出現(xiàn)周期性和時(shí)相性的變化。本文就其在婦科常見(jiàn)的疾病中的表達(dá)特點(diǎn)和研究進(jìn)展加以綜述。

1 VEGF結(jié)構(gòu)功能和表達(dá)調(diào)節(jié)

1.1 結(jié)構(gòu)功能

人的VEGF是相對(duì)分子量為34000～45000的同源二聚體蛋白，兩個(gè)亞基之間通過(guò)二硫鍵相連，其氨基酸序列高度保守。對(duì)其基因結(jié)構(gòu)的分析表明，它是由單一基因編碼，含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子。此外，由于VEGF mRNA的選擇性剪切還會(huì)產(chǎn)生生物學(xué)功能不同的幾種蛋白形式，它們所結(jié)合的受體和作用的靶器官與VEGF不盡相同，而其更多的功能還有待于進(jìn)一步研究；VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合后可產(chǎn)生多種功能，現(xiàn)已研究證實(shí)了VEGF的功能主要有：1.1.1 VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂原[1]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的形成。

1.1.2 增加血管通透性。VEGF是已知最強(qiáng)的影響血管通透性的血管通透劑，通過(guò)增加毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈的通透性，增強(qiáng)囊胞顆粒VVO的功能使血管通透性增加，以便引起細(xì)胞外基質(zhì)改變，促進(jìn)血管形成和新基質(zhì)形成，為腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)。

1.1.3 促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)相似，也受到VEGF等因子調(diào)控，VEGF-C、D具有促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和新生淋巴管形成的作用，并在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮一定作用[2]。

1.1.4 增加組織因子的產(chǎn)生。VEGF能誘導(dǎo)蛋白水解酶、組織因子、基質(zhì)膠原酶等的表達(dá)，激活第Ⅷ因子釋放，改變細(xì)胞外基質(zhì)，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)，從而有利于血管生成。

2.2 表達(dá)及調(diào)節(jié)

VEGF可在正常人或動(dòng)物的多種組織中表達(dá)，不過(guò)水平一般都較低。但在增殖期的女性生殖系統(tǒng)中，如卵巢、子宮內(nèi)膜中常可較高水平的表達(dá)。而在病理?xiàng)l件下，尤其是惡性腫瘤組織中往往過(guò)量表達(dá)。

VEGF表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)理目前還不完全清楚。有研究表明，缺氧缺血是引起VEGF高表達(dá)的重要介導(dǎo)因子。同時(shí)，缺氧缺血、高血糖、糖基化終產(chǎn)物、雌激素、蛋白激酶C以及血管緊張素Ⅱ等均可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，是刺激VEGF分泌的重要因素[3]。

2 VEGF在各婦科疾病中的表達(dá)特點(diǎn)和研究現(xiàn)狀

2.1 卵巢腫瘤

在婦科腫瘤中，卵巢癌的早期診斷尤為困難。已有的研究結(jié)果已證實(shí)，VEGF與卵巢惡性腫瘤的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，惡性卵巢上皮性腫瘤中VEGF表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于卵巢良性腫瘤和正常卵巢組織，且發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)與腫瘤大小無(wú)關(guān)，但與臨床分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的VEGF表達(dá)量較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯增高（P＜0.05）。提示VEGF在卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，可能參與卵巢惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程[4,5]。由于腫瘤組織中分泌的VEGF蛋白增多，并進(jìn)入血循環(huán)，從而使血清VEGF含量增高，故血清VEGF含量檢測(cè)有可能成為診斷腫瘤、檢測(cè)病程和預(yù)測(cè)預(yù)后的方法。在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，VEGF的RNA檢測(cè)的敏感性和特異性較佳，但檢測(cè)方法繁瑣復(fù)雜，實(shí)際較少采用?，F(xiàn)在臨床上采用較多的是酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)法檢測(cè)血清中的VEGF水平。李力等[6]在進(jìn)一步分析卵巢惡性腫瘤血清VEGF含量與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系時(shí)也發(fā)現(xiàn)，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期、病理分化程度高～中分化和腹水＜500mL的患者，術(shù)前血清VEGF含量明顯低于臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、病理分化程度低分化和腹水＞500mL的患者。此類(lèi)研究表明，VEGF表達(dá)與臨床分期相關(guān)，是一個(gè)能反映卵巢腫瘤惡性程度的生物學(xué)指標(biāo)。至于VEGF含量與腹水的關(guān)系，有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)的卵巢惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)VEGF165，導(dǎo)致單核細(xì)胞浸潤(rùn)，微血管通透性增加，進(jìn)而形成腹水[7]。臨床研究結(jié)果表明，VEGF在增加血管通透性、促進(jìn)腹水形成的同時(shí)，也有利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入腹腔，為腫瘤細(xì)胞的腹腔種植創(chuàng)造條件。種植于腹腔表面的腫瘤細(xì)胞有進(jìn)一步刺激腹膜血管，增加其通透性，促進(jìn)腹水產(chǎn)生。這主要是基于VEGF作為特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂因子，它能增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤血管形成，從而導(dǎo)致腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[7]。但仍有一些學(xué)者認(rèn)為：VEGF表達(dá)為臨床Ⅰ～Ⅱ期卵巢惡性腫瘤患者的不良預(yù)后因素的結(jié)論尚有待于進(jìn)一步研究考證。因此，血清VEGF含量的檢測(cè)對(duì)卵巢惡性腫瘤病程有一定的檢測(cè)價(jià)值。目前，多數(shù)研究結(jié)果不論單因素還是多因素分析均認(rèn)為，VEGF是一項(xiàng)重要的預(yù)后指標(biāo)。但由于并非唯一的因素，故其更適合在大樣本的普查中應(yīng)用。

2.2 子宮頸癌

子宮頸癌在婦產(chǎn)科臨床上比較常見(jiàn)，就其組織來(lái)源講，?？梢苑譃橄侔?、鱗癌等類(lèi)型。VEGF的表達(dá)濃度在子宮頸癌的病人中可以被檢測(cè)。吳賢敏等[8]報(bào)道觀(guān)察組VEGF陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于對(duì)照組，且癌組織的分化程度越低，其表達(dá)強(qiáng)度越高，提示VEGF在子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的血管生成中起重要作用。VEGF通過(guò)自分泌和旁分泌的形式影響腫瘤組織中新生血管的形成。在不同組織類(lèi)型中，誘導(dǎo)形成血管的活性成分也不盡相同。國(guó)內(nèi)姜星等[9]研究表明，VEGF表達(dá)強(qiáng)者ICC發(fā)生率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多?？梢?jiàn)，檢測(cè)VEGF的表達(dá)對(duì)于子宮頸癌的診斷以及判斷預(yù)后具有重要的臨床意義。吳志華等[10]的臨床觀(guān)測(cè)還表明，檢測(cè)有VEGF陽(yáng)性的子宮頸癌患者，其預(yù)后差于VEGF陰性的患者，聯(lián)合檢測(cè)血小板內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，可以更準(zhǔn)確的用于指導(dǎo)臨床的預(yù)后。目前，抗VEGF單克隆抗體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，該抗體已能抑制人類(lèi)子宮頸癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，為VEGF成為抗腫瘤中的重要靶向提供可能。

2.3 子宮肌瘤

子宮肌瘤是婦科最常見(jiàn)的良性腫瘤，在生育期婦女發(fā)病率約為25%，是育齡期婦女行子宮全切術(shù)的主要疾病之一。病因尚不明確，目前認(rèn)為可能與遺傳、卵巢內(nèi)分泌功能、雌、孕激素及肌瘤組織中雌、孕激素受體、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞凋亡、癌基因與抑癌基因、細(xì)胞免疫等諸多因素有關(guān)。目前也有學(xué)者研究血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在子宮肌瘤和正常子宮肌層中的表達(dá)及其在肌瘤發(fā)展中的作用。肖春衛(wèi)等[11]研究結(jié)果顯示，在子宮肌瘤組織中，VEGF有較高水平的表達(dá)，陽(yáng)性率達(dá)77.5%，與正常肌組織陽(yáng)性率12.5%比較，兩組間有顯著性差異，表明腫瘤血管生長(zhǎng)在子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能起到至關(guān)重要的作用。而且，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孕激素對(duì)肌瘤的影響則是可以上調(diào)子宮肌瘤中VEGF及其受體的表達(dá)，其作用原理是通過(guò)經(jīng)典的核受體途徑影響其mRNA轉(zhuǎn)錄來(lái)實(shí)現(xiàn)的[12]。

2.4 卵巢過(guò)度刺激綜合征

卵巢過(guò)度刺激綜合征（overian hyperstimulation syndrome，OHSS）是輔助生殖技術(shù)超促排卵行卵巢刺激后出現(xiàn)的一種常見(jiàn)的醫(yī)源性并發(fā)癥，臨床癥狀包括卵巢增大、腹脹、惡心、胸水、腹水和血栓形成，甚至發(fā)展到肝腎功能衰竭等。目前其發(fā)病原因尚不完全清楚，學(xué)者們推測(cè)可能與VEGF存在有關(guān)。VEGF在正常的卵巢中便有表達(dá)，在超排卵過(guò)程中，無(wú)論是多個(gè)卵泡的發(fā)育還是卵子的成熟，以及卵巢內(nèi)分泌功能的增強(qiáng)，都有大量VEGF的分泌。大量產(chǎn)生VEGF是發(fā)生OHSS的始動(dòng)因素[13]，OHSS患者卵泡液VEGF濃度一般為500～1200ng/L，高于血清水平數(shù)十倍至數(shù)百倍。國(guó)內(nèi)張亞杰等[14]研究顯示，卵泡液VEGF濃度約為同期血清的7.79倍，證明了VEGF的卵巢源性。OHSS患者卵泡液VEGF水平顯著高于對(duì)照組，故認(rèn)為卵泡液VEGF水平可以預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生。梁衛(wèi)華等[15]研究認(rèn)為，卵泡液水平與血清VEGF、卵泡數(shù)目呈正相關(guān)，與性激素、其他時(shí)期VEGF水平均無(wú)相關(guān)性，卵泡液中高水平的VEGF與OHSS發(fā)病有關(guān)，還認(rèn)為將卵泡液VEGF水平作為預(yù)測(cè)OHSS發(fā)生的指標(biāo)，其敏感度和特異性均高于臨床常用的以HCG肌內(nèi)注射日E2值為預(yù)測(cè)值的指標(biāo)。由于卵泡液中VEGF濃度水平較高，對(duì)試劑盒的要求相對(duì)較低，因此，檢測(cè)卵泡液中VEGF水平適于在臨床工作中推廣。同時(shí)，張亞杰等[14]研究顯示，OHSS組在中黃體期血清VEGF才出現(xiàn)顯著性升高，此時(shí)OHSS癥狀多已經(jīng)出現(xiàn)，故認(rèn)為血清VEGF沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。但亦發(fā)現(xiàn)血清VEGF濃度變化與OHSS的臨床發(fā)病存在一致性。在OHSS發(fā)病過(guò)程中，血清VEGF水平隨患者癥狀緩解逐漸降低，說(shuō)明血清VEGF水平可以監(jiān)測(cè)OHSS的臨床治療效果及預(yù)測(cè)其發(fā)病趨勢(shì)。總之，通過(guò)VEGF的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以盡早發(fā)現(xiàn)多卵泡的形成，有利于臨床的早期預(yù)防和治療。

2.5 子宮內(nèi)膜異位癥

該病是指活性子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞，經(jīng)血液逆流至子宮腔被覆粘膜以外的其他組織后，躲過(guò)或破壞局部的免疫防衛(wèi)系統(tǒng)，營(yíng)建自己的血管網(wǎng)而生長(zhǎng)。而促進(jìn)血管的營(yíng)建正是VEGF的功能之一。此類(lèi)患者中的VEGF主要來(lái)源于腹腔液中激活的巨噬細(xì)胞和異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生。國(guó)內(nèi)劉愛(ài)連[16]研究結(jié)果顯示在子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）患者血清和腹腔液中VEGF的水平升高，說(shuō)明VEGF等血管生成促進(jìn)因子不但通過(guò)腹腔和組織局部旁分泌途徑發(fā)揮作用，也可能通過(guò)內(nèi)分泌途徑刺激機(jī)體內(nèi)的異位內(nèi)膜生成新生血管。明顯增加的VEGF表達(dá)使子宮內(nèi)膜間質(zhì)血管滲透性增加，導(dǎo)致間質(zhì)水腫和纖維素沉積，并誘導(dǎo)血管大量的生成，為子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層和其他組織創(chuàng)造條件。此外，VEGF還可以促進(jìn)并維持異位病灶及周?chē)M織的血管活性，加速異位內(nèi)膜的種植和增殖?？赡苁墚愇粌?nèi)膜VEGF高表達(dá)的影響，子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層后，該異位的內(nèi)膜周?chē)訉m肌層的VEGF表達(dá)強(qiáng)度明顯高于正常肌層，這種高水平的VEGF便得以促進(jìn)異位內(nèi)膜及周?chē)友苌?。所以VEGF的存在是該病發(fā)生的重要因素和標(biāo)志之一，故檢測(cè)血清VEGF水平可有助于此類(lèi)疾病的早期診斷。

總之，隨著現(xiàn)代生命科學(xué)和其他相關(guān)學(xué)科的不斷地發(fā)展，對(duì)于VEGF的研究將會(huì)越來(lái)越深入，尤其是在利用克隆技術(shù)對(duì)VEGF及其受體的進(jìn)一步研究和處理，將會(huì)給上述疾病的預(yù)防和診治產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響。

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