DNA錯(cuò)配修復(fù)基因與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性研究進(jìn)展

吳楠霖 潘小玲

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 四川成都 610041)

錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因最初是在1993年由Fishel等在研究遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的過(guò)程中分離出的一組遺傳易感基因,該基因系統(tǒng)在維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。近年來(lái)已在多種腫瘤中檢測(cè)到MMR基因的突變,如結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌等,對(duì)MMR基因的研究也逐漸成為熱點(diǎn)。本文就近年來(lái)DNA MMR基因系統(tǒng)和子宮內(nèi)膜癌(carcinoma of endometrium,EC)相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 MMR基因突變與EC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

迄今為止已分離鑒定9種人類同源的MMR基因,即hMSH2、hMSH3、hMSH4、hMSH5、hMSH6、hMLH1、hMLH3、hPMS1和hPMS2。90%HNPCC與這些基因的異常有關(guān),其中hMSH2、hMLHl與EC關(guān)系最為密切。EC是HNPCC家族中最常見(jiàn)的腸外惡性腫瘤,大約20%～30%的HNPCC女性表現(xiàn)為EC。HNPCC家族攜帶MMR突變基因的女性終生患EC的風(fēng)險(xiǎn)為60%,而普通人群僅2.3%[1]。Vasen等通過(guò)對(duì)19個(gè)HNPCC家族的382位親屬進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),hMSH2和hMLHl突變基因攜帶者發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)分別為61%和42%。此外,hMSH6和hMLH3的突變也增加EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2 MMR基因表達(dá)與EC發(fā)生、發(fā)展

子宮內(nèi)膜細(xì)胞是不穩(wěn)定細(xì)胞,其基因復(fù)制活躍,錯(cuò)配幾率高,對(duì)MMR系統(tǒng)的依賴性較高。MMR基因一旦發(fā)生改變,可導(dǎo)致廣泛的腫瘤易感。朱艷賓等用免疫組化方法檢測(cè)了104例子宮內(nèi)膜癌、8例子宮內(nèi)膜非典型增生及35例正常子宮內(nèi)膜(其中增生期17例,分泌期18例)中hMSH2、hMLHl蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示:子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜非典型增生、正常子宮內(nèi)膜增生期和分泌期hMSH2表達(dá)缺失率分別為68.3%、50%、5.9%和5.6%。hMLHl表達(dá)缺失率分別為64.4%、37.5%、11.8%和5.6%。子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生hMSH2、hMLHl的表達(dá)缺失率明顯高于正常增生期及分泌期子宮內(nèi)膜(P均為0.0001);子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌組織hMSH2、hMLHl表達(dá)缺失率無(wú)明顯差異(P分別為0.294,0.132),說(shuō)明hMSH2、hMLHl表達(dá)缺失可能與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生早期有關(guān)。

薛鳳霞等用甲基化敏感性核酸內(nèi)切酶酶切方法(PCR法)和甲基化特異性PCR方法(MSP法)檢測(cè)48例子宮內(nèi)膜癌、6例子宮內(nèi)膜不典型增生及34例正常子宮內(nèi)膜(其中增生期19例、分泌期15例)組織中hMLH1和hMSH2啟動(dòng)子甲基化狀態(tài),結(jié)果顯示:子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜不典型增生、正常子宮內(nèi)膜增生期和分泌期組織中hMLH1啟動(dòng)子甲基化率分別為37.5%、0/6、0/19和0/15,hMSH2啟動(dòng)子甲基化率分別為12.5%、0/6、0/19和0/15。提示子宮內(nèi)膜不典型增生及正常子宮內(nèi)膜組織中hMLH1、hMSH2基因啟動(dòng)子均無(wú)甲基化,子宮內(nèi)膜癌組織hMLH1啟動(dòng)子甲基化率明顯高于正常子宮內(nèi)膜(P=0),子宮內(nèi)膜癌組織hMSH2啟動(dòng)子甲基化率較正常子宮內(nèi)膜高,但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)。說(shuō)明子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展可能與hMLH1啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。

也有研究認(rèn)為,MMR基因缺陷與異常的腫瘤抑制基因聯(lián)合作用可加速腫瘤的發(fā)生。Yong等對(duì)MSH6-/-和p53-/+基因敲除小鼠的腫瘤發(fā)生情況進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,與MSH6-/-和p53-/+單基因敲除小鼠相比,MSH6-/-和p53-/+基因敲除小鼠死于惡性腫瘤的速度明顯加快(P<0.001)。因此認(rèn)為MSH6的缺失與p53基因的雜合性丟失相互作用可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 MMR基因缺陷與EC預(yù)后

此外,MMR基因缺陷的EC患者多預(yù)后不良。Cohn等利用免疫組化法對(duì)336例EC患者M(jìn)LH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示,29%的EC患者有MMR基因缺陷,且MLH1表達(dá)缺失的患者明顯增加淋巴管和宮頸浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn),與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

4 展望

從MMR基因被發(fā)現(xiàn)至今,對(duì)其研究已取得了很大進(jìn)展。相信隨著MMR基因研究的深入及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,能使人們進(jìn)一步理解MMR基因突變所致EC的發(fā)病機(jī)理,并將檢測(cè)MMR基因突變作為篩選EC高危人群的有效方法,使EC的預(yù)防和早期診斷成為可能。

[1]Liu FS.Molecular carcinogenesis of endometrial cancer[J].Taiwanese J Obstet Gynecol,2007,46(1):26～32.

[2]Taylor NP,Powell MA,Gibb RK,et al.MLH3 Mutation in Endometrial Cancer[J].Cancer Res,2006,66(15):7502～7508.