生長(zhǎng)抑素類似物在實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展

崔彥芝 梁獻(xiàn)偉

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院; 2.石家莊市第一醫(yī)院 石家莊 050011)

生長(zhǎng)抑素(Somatostatin,SS)是在人體內(nèi)分泌及外分泌系統(tǒng)中存在的多肽類激素,有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。本文將其在腫瘤領(lǐng)域的作用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 生長(zhǎng)抑素及其受體家族

1973年由Brazeau等從羊的下丘腦分離、提純,命名為生長(zhǎng)抑素(somatostatin,SS)。奧曲肽(octreotide,OCT)是人工合成的8肽生長(zhǎng)抑素類似物,耐蛋白酶水解,半衰期長(zhǎng),臨床應(yīng)用較廣。

研究表明[1～3],生長(zhǎng)抑素是通過生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)發(fā)揮作用的。生長(zhǎng)抑素受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族,有5種基因亞型,即SSTR1～5。

2 生長(zhǎng)抑素類似物的抗腫瘤作用機(jī)制

生長(zhǎng)抑素廣泛存在于人體各器官,調(diào)節(jié)作用廣泛,抗腫瘤機(jī)制繁多,針對(duì)不同腫瘤的具體機(jī)制可能不同。一方面,SS可以通過與腫瘤細(xì)胞上特定的SSTR相互作用直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[3～4],可能是促進(jìn)有絲分裂生長(zhǎng)因子信號(hào)阻斷的結(jié)果和/或凋亡產(chǎn)生的抗增生作用[5～6],也可能通過抑制參與腫瘤細(xì)胞增生的自分泌生長(zhǎng)因子。

3 生長(zhǎng)抑素及類似物在實(shí)體瘤中的作用及意義

3.1 消化道腫瘤

消化道作為體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官,是SS主要作用部位之一。SSTA及其受體表達(dá)與消化道腫瘤關(guān)系密切。

大腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,SSTA對(duì)大腸癌的生長(zhǎng)有抑制作用[7],為大腸癌非手術(shù)治療提供了新思路。胃癌是一種激素敏感性腫瘤。杜文琪[8]用奧曲肽(OCT)作用于人胃癌細(xì)胞,顯著抑制了細(xì)胞的集落形成能力及裸鼠移植瘤的形成。胰腺癌早期診斷困難,治療效果不理想。張群華[9]等將生長(zhǎng)抑素作用于胰腺癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素濃度越高,抑制作用越明顯,但二者間相關(guān)關(guān)系,需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。1998年,Kouroumalis[10]等發(fā)現(xiàn)人肝癌細(xì)胞存在SSTR,同時(shí)正常肝組織很少表達(dá)。李文歡[11]等甚至發(fā)現(xiàn)奧曲肽可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性,膽管癌是消化道腫瘤治療的難點(diǎn)之一。有學(xué)者從膽管癌細(xì)胞株RBE、NEC、QBC939、SSP-25上克隆出SSTR-2的表達(dá),提供了SSTA用于膽管癌治療的分子生物學(xué)依據(jù)。

3.2 其他

在非消化道腫瘤領(lǐng)域也有研究表明了SSTA的抗腫瘤作用。超過75%的人類原發(fā)乳腺癌腫瘤表達(dá)SSTR,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SSTR2在所有術(shù)后乳腺癌標(biāo)本中均有表達(dá)[12]。另外,鼻咽癌[3]和黑色素瘤[13]方面的研究也逐漸深入,并且具有一定客觀效果。

4 腫瘤診斷與靶向治療作用

放射性核素標(biāo)記的SSTA與腫瘤細(xì)胞膜上相應(yīng)受體靶向性結(jié)合,將放射性核素?cái)z入腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮內(nèi)照射作用從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)凋亡,這種治療方法稱為生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療

5 展望

生長(zhǎng)抑素具有抑制體內(nèi)多種激素分泌、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘發(fā)其凋亡及減少瘤體血供的作用。隨著研究的深入,以及高效、低毒的SS類似物的開發(fā),期待生長(zhǎng)抑素及其類似物能為腫瘤非手術(shù)治療提供一個(gè)新選擇。

[1]龍志祥,梁慶模.生長(zhǎng)抑素受體在腫瘤研究中的新進(jìn)展[J].實(shí)用癌癥雜志,2009,24(1):95～97.

[2]楊森瀚,吳佩.生長(zhǎng)抑素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(3):346～350.

[3]李菊蘭,蔡華成.奧曲肽對(duì)鼻咽癌細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].西南國(guó)防醫(yī)藥,2008,18(5):636～637.

[4]鄒奕,肖小平,李月琴,等.生長(zhǎng)抑素類似物通過細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞溶解途徑以SSTR2依賴的方式抑制癌細(xì)胞增殖[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版),2009,30(3):325～330.

[5]華贊鵬,馬毅,賴佳明,等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads信號(hào)通路在奧曲肽抑制大鼠肝癌形成中的作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2009,26(2):189～封3.

[6]茆家定.生長(zhǎng)抑素對(duì)大腸癌細(xì)胞凋亡的影響[J].中華消化外科雜志,2009(5):360～363.

[7]吳佩,涂久生,芮景,等.大腸癌胃泌素、生長(zhǎng)抑素表達(dá)與細(xì)胞增殖和凋亡的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2003,20(10):947.

[8]杜文琪,張南征,馬文青.奧曲肽對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖的抑制作用研究[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,28(9):573～576.

[9]張群華,倪泉興,沈兆中,等.生長(zhǎng)抑素對(duì)胰腺癌生長(zhǎng)抑制和凋亡作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].外科理論與實(shí)踐,2002,7(5):352～355.

[10]Kouroumalis E,Skordilis P,Thermos K,et al.Treatment of hepatocellular carcinoma with Octreotide:a randomised controlled study[J].Gut,1998,42:442～447.

[11]李文歡,朱菊人.奧曲肽逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞肝癌多藥耐藥的機(jī)制[J].山東醫(yī)藥,2006,46(32):5～7.

[12]Evans AA,Crook T,Laws SA,et al.Analysis of somatostatin receptor subtype mRNA expression in hunman breast cancer[J].Br J Cancer,1997,75(6):798～803.

[13]劉桂琴,應(yīng)方微.奧曲肽體外對(duì)黑色素瘤細(xì)胞株A375分泌VEGF的影響[J].國(guó)際眼科雜志,2010,10(2):231～232.