氯沙坦對(duì)腎病綜合征腎小管功能保護(hù)作用的臨床研究

嚴(yán)躍紅，黃愛群，陳益民，荊曉莉

原發(fā)性腎病綜合征是臨床常見的腎小球疾病之一，以蛋白尿、低蛋白血癥、高血脂為特征，常合并腎小管損傷［1］。有報(bào)道，氯沙坦對(duì)腎病綜合征蛋白尿具有一定療效，但其對(duì)腎病綜合征腎小管功能的研究鮮見報(bào)道。筆者自2005年起應(yīng)用氯沙坦對(duì)腎病綜合征腎小管功能進(jìn)行干預(yù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來自2005年3月-2009年7月住院及門診患者。按照隨機(jī)數(shù)字表分為治療組與對(duì)照組，每組30例。治療組:男17例，女13例，年齡21～53歲，平均(36.97±10.45)歲，病程2～21個(gè)月，平均(11.34±5.39)個(gè)月，首次發(fā)作15例，復(fù)發(fā)15例;對(duì)照組:男15例，女15例，年齡19～50歲，平均(38.15±11.72)歲，病程1～23個(gè)月，平均(10.66±7.35)個(gè)月，首次發(fā)作17例，復(fù)發(fā)13例，以上兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1985年第二屆全國(guó)腎病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn):①大量蛋白尿(＞3.5 g/24 h);②低蛋白血癥(血清白蛋白＜30 g/L);③明顯水腫;④高脂血癥。其中①、②兩項(xiàng)必備。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 具備以下任何一項(xiàng)者，均予以排除:①繼發(fā)性腎病綜合征;②年齡18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者;③合并有尿路感染、高血壓、糖尿病、潰瘍、肝臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者;④腎功能不全者;⑤未按規(guī)定用藥無法判斷療效或資料不全等。

2 方法

2.1 治療方法 兩組治療方案參照《內(nèi)科學(xué)》第5版標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)的松1 mg/(kg·d)，口服8 ～12 周，足量治療后每 1～2周減原用量的 10%，當(dāng)減至20 mg/d左右時(shí)，癥狀易反復(fù)，應(yīng)緩慢減量;最后以最小有效劑量(10 mg/d)作為維持量，再服半年至1年或更長(zhǎng)(強(qiáng)的松由仙居制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào):020536，5 mg/片，100 片/瓶)。此外，治療組給予氯沙坦50 mg/d(商品名:科素亞，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20000371，50 mg/片，7片/盒)。療程8周。以上病例中，嚴(yán)重全身水腫者予以利尿消腫，若有感染者予抗炎治療。

2.2 觀察指標(biāo) 治療前后分別取血留尿測(cè)定血清白蛋白(sAlb)、24 h尿蛋白定量(24hup)。腎小管功能檢測(cè):尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(uNAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(uRBP)、尿比重(SG)。治療前及治療后每4周檢查1次。留取隨意尿液，離心，收集上清液，置于干凈容器中。2～8℃保存，48 h送檢。測(cè)定前用稀釋液做50倍稀釋(20 μL尿液+1 mL稀釋液)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定尿RBP含量，尿NAG采用比色法測(cè)定。清晨隨意尿液測(cè)定尿液相對(duì)密度。試劑盒由上海太陽生物技術(shù)有限公司提供。

3 結(jié)果

兩組sAlb、24hup、腎小管功能比較見表1。結(jié)果顯示:兩組治療前 sAlb、24hup、uNAG、uRBP、SG各指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，兩組sAlb水平增高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，24hup、uNAG、uRBP等指標(biāo)降低與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中以治療組24hup、uNAG、uRBP水平下降最為明顯(P＜0.05)。

表1 兩組sAlb、24hup、腎小管功能比較

4 討論

有報(bào)道，慢性腎功能損傷與腎小管間質(zhì)纖維化病變的嚴(yán)重程度較腎小球病變更為密切，由于腎小管和腎間質(zhì)在解剖及功能上的密切關(guān)系，腎小管損傷和腎間質(zhì)病變總是同時(shí)伴隨或先后發(fā)生［2-3］。而在腎病綜合征的過程中，腎小管上皮細(xì)胞受到小管液中過量的尿蛋白、葡萄糖、腎毒性物質(zhì)、高血脂、一些多肽類生長(zhǎng)因子及活性氧等因素的刺激;在基膜面主要受到來自血液和腎間質(zhì)中的單核巨噬細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生的炎癥因子刺激。在這些因素的刺激下，腎小管上皮細(xì)胞被損傷、活化及表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腎間質(zhì)病變?？梢娔I病綜合征時(shí)，對(duì)腎小管功能的保護(hù)可以防止腎臟疾病的進(jìn)行性發(fā)展［4］。

經(jīng)治療，兩組sAlb水平增高與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，24hup、uNAG、uRBP等指標(biāo)降低與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中以治療組 24hup、uNAG、uRBP水平下降最為明顯(P＜0.05)。表明兩組均可有效降低尿蛋白，升高血清白蛋白，降低 uNAG、uRBP水平，從而保護(hù)腎小管功能，但其中以治療組降低尿蛋白、保護(hù)腎小管的作用更為明顯。

氯沙坦能選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性地與AT受體結(jié)合，從而阻斷AngⅡ介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)RAS受體水平進(jìn)行干預(yù)治療，阻斷AngⅡ的直接縮血管作用，有效地降低體循環(huán)高壓及腎小球局部高血壓，改善腎臟局部血流動(dòng)力學(xué)異常，減少腎小球毛細(xì)血管基底膜通透性，從而降低腎小球?yàn)V過率，減少尿蛋白［5］。因減少尿蛋白的排泄，可以保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，防止腎小管上皮細(xì)胞的壞死、脫落、活化以及表型轉(zhuǎn)化，防止腎間質(zhì)纖維化;同時(shí)，ARB類藥物可與過氧化物酶體增殖物激活受體γ結(jié)合，調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的功能;ARB類藥物還可阻滯C-C趨化因子2b型受體，干擾其在炎癥部位招募單核細(xì)胞，直接調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎癥作用，從而減少對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的損傷［6］;腎病綜合征存在高血脂，高血脂可使腎小管、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，上皮細(xì)胞增殖，加劇腎小管損害。有研究顯示［7］，氯沙坦可改善脂質(zhì)代謝，提高HDL-C、ApoA濃度，降低 TC、LDL-C、TG、ApoB濃度。總之，氯沙坦通過調(diào)節(jié)蛋白以及免疫功能，減輕腎小管上皮細(xì)胞的損傷，從而延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程，改善原發(fā)性腎病綜合征的預(yù)后。今后應(yīng)當(dāng)從分子水平探討氯沙坦對(duì)受損腎小管保護(hù)的機(jī)制，揭示氯沙坦作用于受損腎小管的環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)，更深入地探討氯沙坦對(duì)原發(fā)性腎病綜合征腎小管保護(hù)作用機(jī)制。

［1］ Branten AJ，Du Buf-Vereijken PW，Klasen IS，et al.Urinary excretion of beta 2-microglobulin and IgG predtict prognosis in idiopathic membranous nephropathy:a validation study［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(1):169-174.

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