紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑研究進(jìn)展

齊 云，劉 杰，張 濤

（1.西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；

3.重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院責(zé)任有限公司·重慶市化學(xué)制藥工程技術(shù)研究中心，重慶 400061）

紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑研究進(jìn)展

齊 云1，劉 杰2，張 濤3

（1.西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；

3.重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院責(zé)任有限公司·重慶市化學(xué)制藥工程技術(shù)研究中心，重慶 400061）

紫杉烷類藥物具有良好的抗腫瘤活性，然而其極差的水溶性卻限制了臨床應(yīng)用。為了擴(kuò)大紫杉烷類藥物的應(yīng)用范圍，各種給藥系統(tǒng)相繼被開發(fā)。該文簡(jiǎn)要綜述了現(xiàn)已上市紫杉烷類制劑和處于各研發(fā)階段制劑的研究進(jìn)展，展望了紫杉烷類抗腫瘤藥物研究的方向。

紫杉烷；制劑；載藥系統(tǒng)；進(jìn)展

20世紀(jì)60年代初，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)首先從紅豆杉中提取分離出一種具有獨(dú)特的紫杉烷(taxane)骨架結(jié)構(gòu)的二萜類化合物紫杉醇(paclitaxel),并發(fā)現(xiàn)其具有廣譜的抗腫瘤活性。此后40多年,在世界范圍內(nèi)形成了紫杉烷類抗腫瘤藥物的研究熱潮，其中代表藥物紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于乳腺癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌以及前列腺癌的臨床治療。紫杉烷類化合物可與微管蛋白的亞基結(jié)合以及通過(guò)激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。盡管紫杉烷類化合物具有理想的抗腫瘤效果，但制劑開發(fā)卻一直受到其極差的水溶性的制約，時(shí)至今日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的制劑也僅有3種。為解決這一問(wèn)題，傳統(tǒng)制劑學(xué)采取了大量加入表面活性劑(聚氧乙烯蓖麻油、吐溫－80)的做法，但會(huì)直接導(dǎo)致如過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。開發(fā)不含或低含量表面活性劑的紫杉烷制劑，已成為其制劑研究的主要問(wèn)題?，F(xiàn)就紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑研究進(jìn)展介紹如下。

1 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)上市的制劑

1.1 泰索（Taxol）

泰索（紫杉醇）由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)并于1992年批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要適應(yīng)證包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等。由于紫杉醇水溶性極差（溶解度只有0.25!g/mL），故制劑中使用了聚氧乙烯蓖麻油與無(wú)水乙醇1∶1的混合液作為助溶劑，紫杉醇質(zhì)量濃度為6 mg/mL,使用前可用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋到最終給藥體積。使用的這種助溶劑可以導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，比較明確的包括過(guò)敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血液循環(huán)中形成的小微粒子能將紫杉醇分子包裹，從而阻礙藥物發(fā)揮作用[2]。

1.2 泰索帝（Taxotere）

賽諾菲－安萬(wàn)特公司生產(chǎn)的泰索帝（多西紫杉醇注射劑）于1996年批準(zhǔn)上市，是半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物。吐溫－80，它是將藥物溶解于表面活性劑吐溫－80中（40 g/L）后分裝，臨床使用前以13%乙醇水溶液稀釋至10 g/L，而在給藥時(shí)進(jìn)一步以5%葡萄糖溶液稀釋，使最終藥物質(zhì)量濃度達(dá)到0.3～0.9 mg/L。由于吐溫－80具有溶血性且黏性大，注射后仍可能會(huì)產(chǎn)生明顯的過(guò)敏反應(yīng)[3]。

1.3 Abraxane

Abraxane注射用混懸液由美國(guó)阿博利斯科學(xué)公司生產(chǎn)并于2005年批準(zhǔn)上市，由于沒(méi)有加入聚氧乙烯蓖麻油和吐溫－80，有效地避免了表面活性劑帶來(lái)的過(guò)敏反應(yīng)[4－5]。Abraxane為紫杉醇白蛋白納米粒，已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該藥采用了具有靶向作用的納米粒子白蛋白包覆技術(shù)（NabTM），將生物相容性蛋白質(zhì)與藥物相結(jié)合，形成無(wú)定形納米級(jí)含藥微粒。納米微粒在其中起“運(yùn)輸器”的作用，可作為載體在體內(nèi)輸送像紫杉醇一樣具有疏水性的藥物，并利用腫瘤對(duì)白蛋白的吸引力形成靶向[6]。

2 已進(jìn)入臨床研究的制劑

2.1 DHA-紫杉醇（Taxoprexin?）

該藥是將天然脂肪酸DHA與紫杉醇共價(jià)結(jié)合，以前體藥物的形式聚集到腫瘤組織。其處方中含有比普通紫杉醇注射液更少的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，因此可能具有更小的致敏作用[7]。

2.2 聚谷氨酸紫杉醇(XyotaxTM)

該藥是紫杉醇與一種生物可降解聚谷氨酸聚合物的結(jié)合體。這種聚合物技術(shù)創(chuàng)造出了一種新化學(xué)實(shí)體，能將更多更有效的活性化療藥選擇性地輸送到腫瘤部位。與正常組織的血管不同，腫瘤組織血管對(duì)聚谷氨酸這樣的分子呈多孔性。臨床前研究表明，XyotaxTM能被腫瘤血管優(yōu)先捕獲，而相對(duì)少地進(jìn)入正常組織，因此它可能比現(xiàn)有化療藥更有效且嚴(yán)重毒副作用更少[8－9]。

2.3 膠束化紫杉醇(Genexol-PM)

聚合物膠束技術(shù)是近年來(lái)興起的一種新型納米給藥系統(tǒng)，它采用兩親性脂類分子包裹藥物，大小僅20～50 nm，可以提高藥物的生物可降解性和降低排斥反應(yīng)，同時(shí)可作為難溶性藥物的輸送載體。Genexol－PM就是這種新型納米材料和傳統(tǒng)抗腫瘤藥物紫杉醇的完美結(jié)合。Genexol－PM的研制過(guò)程中用到了Samyang公司的美國(guó)專利技術(shù)——生物降解的聚膠粒(micelle polymer)制劑技術(shù)。該技術(shù)可以溶解疏水性化合物，故在提高藥物劑量時(shí)不會(huì)增加毒性。臨床前的動(dòng)物模型試驗(yàn)顯示，Genexol－PM的最大耐受劑量是泰索的40倍，即具有向腫瘤部位給予更大劑量藥物的潛力。與傳統(tǒng)的紫杉醇相比，Genexol－PM表現(xiàn)出了更高的人體耐受性，從而表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果，但不良反應(yīng)與紫杉醇基本相似[10－11]。

2.4 Paclimer?

Paclimer?給藥系統(tǒng)是通過(guò)溶劑蒸發(fā)法將紫杉醇和高分子生物可降解材料P（DAPG－EOP）制成載藥量為10%（w/w）的微球，其粒徑范圍為20～200!m，平均粒徑為53!m，在體外釋放試驗(yàn)中能以每天1% ～2%的釋藥量持續(xù)釋放90 d[12]。

3 處于基礎(chǔ)研究的制劑

3.1 聚合物膠束載藥體系

紫杉醇聚合物膠束：Donga等[13]以聚乙二醇單甲醚－b－聚(1－乳酸)為兩親嵌段共聚物制備了紫杉醇聚合物載藥膠束，粒徑約為140 nm；對(duì)MCF－7的細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)表明，該載藥體系對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒性且不亞于泰索；不過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，該載藥體系的半衰期是泰索的2.75倍，故較后者更能實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)。王彩霞等[14]用透析法制備了紫杉醇的聚乙二醇－共軛亞油酸(PEG－CLA)聚合物膠束給藥系統(tǒng)，膠束粒徑約為100 nm，粒徑分布較窄，載藥量最高約為6%；通過(guò)熒光探針?lè)y(cè)得聚合物PEGCLA的臨界膠束濃度(CMC)約為1.99×10－5mol/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于小分子表面活性劑，因而該聚合物載藥膠束系統(tǒng)具有較好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。此外，作為膠束疏水段的共軛亞油酸是一種不飽和脂肪酸，對(duì)胃癌、皮膚癌、前列腺癌有明顯的抑制作用，與紫杉醇共同作用于腫瘤細(xì)胞，可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，提高治療效果。Hennink課題組[15]以聚[N－(2－羥基丙基)甲基丙烯酰胺－二乳酸酯]－b－聚乙二醇[p(HPMAm－dilactate)－b－PEG]為兩親嵌段共聚物制備了具有較小粒徑分布的紫杉醇載藥膠束，平均粒徑約為60 nm。聚[N－(2－羥基丙基)甲基丙烯酰胺－二乳酸酯]的溫度敏感性使其在水溶液中具有較低的臨界溶解溫度，試驗(yàn)表明，通過(guò)調(diào)節(jié)乳酸側(cè)鏈的長(zhǎng)度，可將該聚合物的霧點(diǎn)(clo9d point)控制在10～65℃。

多西紫杉醇聚合物膠束：Le Garree等[16]以聚N－乙烯基吡咯烷酮－D，L－聚丙交酯聚合物（PVP－b－PDLLA）制備了紫杉醇和多西紫杉醇的PVP－b－PDLLA37%聚合物膠束，其中多西紫杉醇PVP－b－PDLLA37%聚合物膠束的載藥量為4%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，粒徑約為20～25 nm，在25℃的5%葡萄糖溶液中重新分散后可穩(wěn)定48 h。從紫杉醇聚合物膠束的體內(nèi)數(shù)據(jù)可見，它可明顯提高紫杉醇的溶解性，使血藥濃度增大，藥效增加，毒性降低，同時(shí)最大耐受劑量也明顯增加。由此推測(cè)，多西紫杉醇聚合物膠束也會(huì)顯示出類似的抗腫瘤活性。

3.2 紫杉烷脂質(zhì)體

脂質(zhì)體(liposomes)最初作為一種生物膜的研究模型應(yīng)用，目前已經(jīng)成為一種定向藥物載體。紫杉醇的脂質(zhì)體是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镙d體，但由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)及血中蛋白、酶等因素影響，使其難于進(jìn)入臨床。而新型脂質(zhì)體在靶向性、穩(wěn)定性和包封率等方面較普通脂質(zhì)體有所改進(jìn)，可望較快進(jìn)入臨床。Sharma等[17]采用熱敏脂質(zhì)制備的紫杉醇熱敏脂質(zhì)體，可以完全消除聚氧乙烯蓖麻油帶來(lái)的毒副作用，有效提高了紫杉醇的抗腫瘤活性，并減輕了毒副作用。方瑾等[18]采用新型偶聯(lián)劑SATA，將抗人體大腸癌的單克隆抗體與載有紫杉醇的脂質(zhì)體偶聯(lián)制成免疫脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體可以大大提高脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性，且穩(wěn)定性良好，抗體活性保留完好，體外細(xì)胞毒性高于普通脂質(zhì)體。PEGs脂質(zhì)體是在脂質(zhì)中摻入二棕櫚酸磷脂酰乙酸胺(DPPE)等類脂的PEG衍生物制備而成，PEG－DPPE可以阻止脂質(zhì)體表面與血漿蛋白中的調(diào)理素相互作用，屏蔽RES對(duì)脂質(zhì)體的識(shí)別，從而導(dǎo)致脂質(zhì)體穩(wěn)定性的提高和RES吸收比率的降低。PEGs脂質(zhì)體由于原料易得、價(jià)格適中、無(wú)免疫毒性而格外受到重視，是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體最重要的研究方向[19]。陳大兵等[20]采用乳化蒸發(fā)－低溫固化法，以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)－PEG2000進(jìn)行表面修飾，制備的紫杉醇脂質(zhì)納米粒的體內(nèi)消除半衰期(t1/2"，10.06 h)較普通納米粒和注射劑大大延長(zhǎng)(后兩者 t1/2"分別為 2.63 h和 1.36 h)，另外其藥－時(shí)曲線下面積(AUC)也顯著較高，其藥效亦有所增強(qiáng)。

3.3 微球

微球是一種生物物理靶向載藥制劑，材料來(lái)源包括高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，其中合成高分子材料乳酸－羥基乙酸共聚物（PLGA）具有生物相容性好、生物降解可控且降解產(chǎn)物毒性低、緩釋等優(yōu)點(diǎn)，已成為紫杉烷類微球開發(fā)的熱點(diǎn)材料。王思銘[21]制備了一種以生物可降解聚合物PLGA[poly(D，L－lactic－CO－glycolic acid)]為材料的紫杉醇微球，體外釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)30 d，體內(nèi)注射28 d后也未表現(xiàn)出明顯的血液毒性；治療荷PC－3M腫瘤裸鼠20 d，可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑瘤率為60.35%。Jiang Liu等[22]通過(guò)噴霧干燥制得PLGA－PTX微球（粒徑大約為1～8!m），再將其制成可植入的凝膠；小鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明，該給藥系統(tǒng)具有很好的淋巴靶向治療作用，可控制腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語(yǔ)

紫杉烷類藥物極差的水溶性而使其臨床應(yīng)用受限，現(xiàn)有制劑如泰索、泰索帝也存在著比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。不過(guò)Abraxane的上市標(biāo)志著新一代不含聚氧乙烯蓖麻油等表面活性劑或含有很少表面活性劑的制劑正不斷地成熟。在基礎(chǔ)研究方面，紫杉烷聚合物載藥膠束體系在載藥量及緩釋等方面已能達(dá)到較好的效果，脂質(zhì)體制劑在靶向性、穩(wěn)定性和包封率等方面也有所改進(jìn)，這些將成為紫杉烷類藥物研究的熱點(diǎn)。隨著各種新型藥物傳遞系統(tǒng)的涌現(xiàn)和成熟，紫杉烷類抗腫瘤藥物的應(yīng)用范圍必將更加廣泛。

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Research Advances of Antineoplastic Preparations of Taxanes

Qi Yun1,Liu Jie2,Zhang Tao3
(1.Southwest Pharmaceutical Co.Ltd.Chongqing,China 400038; 2.Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016;
3.Chongqing Research Institute of Pharmaceutical Industry· Chongqing Engineering Research Center for Chemical Pharmaceutical,Chongqing,China 400061)

Taxanes have good antineoplastic activity,but the clinical application has been limited owing to the poor water solubility.Various drug delivery systems have been developed to overcome this disadvantage.The paper reviews the commercial preparations of taxanes and preparations on different development stage,and predicts the further progress direction.

pacilitaxel;preparation;drug delivery system;progress

R979.1

A

1006－4931(2010)04－0013－03

張濤，碩士研究生導(dǎo)師，教授級(jí)高級(jí)工程師，本文通訊作者，（電子信箱）zzhtao@qq.com。

2009－10－16)