充血性心力衰竭的臨床研究進(jìn)展

李 文

（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610075）

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一組由不同病因引起的臨床癥候群，包括心功能障礙，運(yùn)動(dòng)耐力降低，肺、體循環(huán)充血，以及后期出現(xiàn)的心律失常，并伴有神經(jīng)和體液激素的改變[1]。CHF是指在正常靜脈回流的情況下，由于收縮和（或）舒張功能障礙引起心排血量減少和心室充盈壓升高[左室壓力大于18 mm Hg（2.40 kPa），右室壓力大于 10 mm Hg（1.33 kPa）]，導(dǎo)致組織血液灌流不足，難以維持組織正常代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)靜脈系統(tǒng)淤血為特征的病理生理綜合征[2]。CHF雖不是急癥狀態(tài)，但若不治療仍會(huì)危及生命。藥物治療是治療心力衰竭最重要的方法，因此，心力衰竭藥物治療的臨床評(píng)價(jià)研究顯得尤為重要。

1 發(fā)病機(jī)理

1.1 誘發(fā)因素

病毒或細(xì)菌性感染、勞累、精神刺激、心律失常、服用洋地黃類等藥物不規(guī)則、鈉攝入過多、輸液量過多過快以及妊娠與分娩等很多因素都可誘發(fā)CHF，應(yīng)予以重視，并學(xué)會(huì)在護(hù)理中預(yù)防這些誘因[3]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

近年來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為CHF主要與心室重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)激活有關(guān)[4]。心力衰竭時(shí)壓力容量負(fù)荷過重、心肌缺氧、缺血及再灌注損傷等可引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌細(xì)胞不斷丟失。CHF時(shí)β-受體下調(diào)可影響心肌的收縮和舒張，交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）持續(xù)高度激活，促使腎上腺素（NE）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，從而導(dǎo)致心肌肥厚和心室重構(gòu)。心室重構(gòu)時(shí)，由于心肌結(jié)構(gòu)功能異常，使心力衰竭加重，并進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌因素和細(xì)胞因子等形成惡性循環(huán)。心肌重塑是心力衰竭不斷發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)，而心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子等的激活既是機(jī)體代償機(jī)制，又是導(dǎo)致心肌重塑和心力衰竭惡化的重要原因[5]。

1）心肌細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是一種由遺傳基因調(diào)控的主動(dòng)而有序的細(xì)胞自我消亡過程。吳強(qiáng)等[6]指出，壓力容量負(fù)荷過重、心肌缺氧、缺血-再灌注損傷、自由基形成、高濃度AngⅡ和NE、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、病毒感染、缺血性心臟病、慢性期容量負(fù)荷過重均可刺激細(xì)胞凋亡。

2）心肌重塑：這是一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制引起的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能及表型的改變。Hein等[7]認(rèn)為，actin的表達(dá)變化是導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性心肌重塑和心力衰竭的重要因素，心肌肌動(dòng)蛋白的減少會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心室功能下降。

3）神經(jīng)-體液因素：包括交感-腎上腺素系統(tǒng)、腎上腺素-血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、心鈉肽（ANP）和腦鈉肽（BNP）。易豈建等[8]認(rèn)為，由于交感神經(jīng)的過度激活、兒茶酚胺的持續(xù)刺激，室壁應(yīng)力增加，可誘導(dǎo)原癌基因的激活而導(dǎo)致心肌肌原纖維蛋白質(zhì)合成增加，引起心肌肥厚，β-受體密度進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)，從而加重心肌損害，導(dǎo)致心肌收縮蛋白的基因表達(dá)發(fā)生異常，加重心功能障礙。心鈉肽和腦鈉肽均屬于利鈉肽家族，或拮抗RAAS的作用。兩者可通過直接松弛血管平滑肌和拮抗AngⅡ的作用而擴(kuò)血管；可通過抑制腎上腺素和醛固酮的分泌，增加腎小球?yàn)V過率和抑制腎髓質(zhì)集合管鈉重吸收而產(chǎn)生利鈉利尿作用；還可通過抑制平滑肌細(xì)胞增生而影響血管重塑。Maisel等[9]研究發(fā)現(xiàn)，由于腦鈉肽的核酸序列包含了不穩(wěn)定的TATTTAT序列，其信使RNA的轉(zhuǎn)換較快，快腦鈉肽可以瞬間合成，直接成比例地反映心室容量和壓力負(fù)荷加重，故腦鈉肽是診斷心室功能不全的敏感的特異性指標(biāo)。腦鈉肽的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平，只有在相對較長時(shí)間的刺激下，通過信使RNA的表達(dá)增加，才導(dǎo)致腦鈉肽的合成及分泌增加，因此腦鈉肽比心鈉肽更少受外界因素的影響。

4）中醫(yī)理論：趙小明等[10]認(rèn)為，心之氣陽虛衰，是CHF的根本發(fā)病機(jī)制，演變規(guī)律一般初為心氣虛，漸至心陽虛，并貫穿于心力衰竭發(fā)生發(fā)展的全過程。

2 臨床類型

根據(jù)不同的分類方法，可將CHF分為不同類型。按心力衰竭發(fā)展的速度可分為急性和慢性兩種，以慢性居多，急性者以左心衰竭較常見，主要表現(xiàn)為急性肺水腫。根據(jù)心力衰竭發(fā)生的部位可分為：1）左心衰竭，特征是肺循環(huán)淤血；2）右心衰竭，主要表現(xiàn)為體循環(huán)淤血；3）全心衰竭，通常是先一側(cè)心力衰竭（多為左心衰竭），最終發(fā)展為全心衰竭。按心臟收縮和舒張功能可分為：1）收縮性心力衰竭，因心臟收縮功能障礙致收縮期排空能力減弱，引起心排血量減少的心力衰竭；2）舒張性心力衰竭，由于舒張期心室主動(dòng)松弛能力受損和心室順應(yīng)性降低，以致心室在舒張期的充盈受損，心搏量降低，左室舒張末期壓增高而發(fā)生心力衰竭，但射血分?jǐn)?shù)正常；3）混合性心力衰竭，兼具收縮性和舒張性心力衰竭的特征。依據(jù)臨床癥狀的有無及治療反應(yīng)可分為：1）無癥狀性心力衰竭（silent heart failure），指左室已有功能障礙，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低（小于50%），而臨床無“充血”癥狀；2）充血性心力衰竭，指臨床已出現(xiàn)典型的癥狀和體征；3）難治性心力衰竭（refractory heart failure），這是心力衰竭的終末期，對一般常規(guī)治療無效。按心力衰竭時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)方向可分為：1）后向性心力衰竭，心室不能將靜脈回流的血液排空，導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血；2）前向性心力衰竭，心室排血能力減弱，動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足；3）雙向性心力衰竭，同時(shí)具有后向性和前向性心力衰竭的特點(diǎn)。

3 藥物治療

CHF的治療應(yīng)從去除誘發(fā)因素和基本病因的影響、控制心力衰竭的狀態(tài)著手，通過藥物、手術(shù)和必要的心理治療來實(shí)現(xiàn)。而藥物治療始終是大多數(shù)患者主要的治療手段，因此選擇個(gè)體化藥物治療方案是CHF治療成功的關(guān)鍵。目前，CHF的藥物治療原則已經(jīng)從過去的“三聯(lián)療法”、“四聯(lián)療法”發(fā)展到“五聯(lián)療法”，即使用包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），β-受體阻滯劑、醛固酮抑制劑、利尿劑及洋地黃在內(nèi)的藥物治療。當(dāng)然，也可以使用中藥注射劑輔助治療。

1）ACEI：包括卡托普利、依那普利、培哚普利等藥物。ACEI可抑制心肌血管緊張素轉(zhuǎn)換，減少AngⅡ產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，阻止心力衰竭的進(jìn)展；同時(shí)可減少緩激肽的降解，使擴(kuò)張血管的前列環(huán)素生成增加，降低心臟負(fù)荷，并有抗心肌細(xì)胞增殖的作用。ACEI已廣泛用于CHF患者的治療，一般是在疾病發(fā)生的早期開始使用，且要從小劑量開始，達(dá)到最大耐受靶劑量后長期服用[11]。應(yīng)用ACEI類藥物可使心力衰竭患者總病死率、再住院率均明顯下降。ACEI可用于慢性心力衰竭的長期治療，用藥初期可能有咳嗽、低血壓、腎功能不全、高血鉀等不良反應(yīng)，且長期使用會(huì)發(fā)生“醛固酮逃逸”（即不能長久抑制血漿醛固酮水平），通?？膳c醛固酮受體拮抗劑合用。對于糖尿病患者，可使用血管緊張素受體抑制劑如氯沙坦、纈沙坦等代替，AngⅡ受體拮抗劑可阻斷經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ與AngⅡ受體結(jié)合，效果較ACEI更直接、更安全、更有效，并且可有效避免ACEI導(dǎo)致的咳嗽以及其他不良反應(yīng)。李法祥等[12]指出，依那普利治療慢性CHF，可明顯改善心功能，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，提高患者生活質(zhì)量，減少病死率。

2）β -受體阻滯劑：包括美托洛爾（metoprolol）、比索洛爾（bisoprolol）、卡維地洛（carvedilol）等藥物。β-受體阻滯劑可增加心肌β-受體密度，恢復(fù)β-受體對正性肌力藥的敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟功能[13]；可通過阻滯β-受體抑制快速心律失常，并減少交感神經(jīng)過度興奮引發(fā)的心肌耗氧量增加等損害；還可減慢心率，延長舒張期，改善左室充盈，從而改善左心舒張功能[14]。β-受體阻滯劑應(yīng)在常規(guī)利尿、強(qiáng)心和擴(kuò)血管的基礎(chǔ)上應(yīng)用，使用時(shí)從小劑量開始，緩慢加大到耐受劑量，并注意用量個(gè)體化，嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。β-受體阻滯劑個(gè)體敏感性和耐受性差異較大，可能出現(xiàn)低血壓、體液潴留、心力衰竭惡化、心動(dòng)過速和心臟傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)，故不能用于重度心力衰竭患者的治療。β-受體阻滯劑的禁忌證有支氣管痙攣、心動(dòng)過緩（心率小于60次/min）、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯等，有明顯體液潴留需大量利尿者暫時(shí)也不能應(yīng)用。

3）醛固酮抑制劑：醛固酮抑制劑（螺內(nèi)酯）除有保鉀利尿作用外，還可阻止心肌和血管周圍的纖維化，但不影響心肌組織的修復(fù)與瘢痕形成，從而改善舒張與收縮功能，改善心臟重構(gòu)[15]。其副作用小，順應(yīng)性強(qiáng)，在心力衰竭治療中有重要作用。在隨機(jī)螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究（RALES）中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可明顯降低患者總病死率，還可明顯降低猝死及由心力衰竭惡化所致的死亡[16]。醛固酮抑制劑通常與β-受體阻滯劑和ACEI聯(lián)合使用。與ACEI聯(lián)合使用，不但可充分抑制循環(huán)中的醛固酮水平，避免單用ACEI引起的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，而且能夠改善內(nèi)皮功能，減少心臟纖維化和重構(gòu)，減輕左室肥厚，降低病死率。與β-受體阻滯劑合用，能更有效地抑制CHF發(fā)展，提高患者心功能，改善臨床癥狀。

4）利尿劑：用于治療CHF的主要是呋塞米。一般中等嚴(yán)重程度以上的患者才使用利尿藥，且應(yīng)與ACEI或β-受體阻滯劑合用。呋塞米利尿作用強(qiáng)且快，可減少鈉水潴留，緩解CHF導(dǎo)致的肺循環(huán)或體循環(huán)淤血、水腫癥狀，還能舒張血管，降低心臟前、后負(fù)荷，從而改善心功能。但大量使用呋塞米可能導(dǎo)致電解質(zhì)平衡紊亂，增加CHF的嚴(yán)重程度，長期使用則會(huì)加重病情。另外，在相同的基礎(chǔ)治療下，靜脈滴注呋塞米比靜脈注射更能有效地改善心功能、臨床癥狀和體征[17]，并且采用中等劑量分多次給藥可能比加大劑量的療效好。采用袢利尿劑后效果不好時(shí)，應(yīng)加用噻嗪類利尿劑。

5）洋地黃：是一種傳統(tǒng)的正性肌力藥，是治療CHF的主要藥物之一。洋地黃強(qiáng)心苷類藥物可通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，升高細(xì)胞內(nèi)Na+水平，促進(jìn)Na+-Ca2+離子交換，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平提高，從而發(fā)揮正性肌力作用[18]；還可通過抑制腎臟的Na+-K+-ATP酶，導(dǎo)致腎上腺素分泌減少。另外，長期口服地高辛能抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，降低交感神經(jīng)興奮性，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性。靜脈注射地高辛或洋地黃類藥物能改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解臨床癥狀，減少心力衰竭的惡化率和住院率，但不降低死亡率，適合于以收縮和舒張功能不全為主的心力衰竭。一般情況下，心力衰竭患者尤其伴快速心房顫動(dòng)時(shí)，首選毛花苷C，劑量為0.2～0.6 mg/d，病情穩(wěn)定后可改為地高辛口服。洋地黃應(yīng)與利尿藥、ACEI和（或）β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。老年患者長期服用洋地黃，可能發(fā)生洋地黃中毒，表現(xiàn)為心臟反應(yīng)和心臟外的胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此時(shí)應(yīng)立即停藥，并及時(shí)糾正低鉀、低鎂血癥，嚴(yán)重時(shí)可使用地高辛抗體治療。

6）其他：現(xiàn)代中醫(yī)一般將心力衰竭歸于“怔忡”、“喘證”、“心悸”、“水腫”、“痰飲”等范疇。中藥注射劑在治療CHF方面有很好的輔助作用，參麥、生脈、黃芪、復(fù)方丹參、川芎嗪、參附、葛根素、刺五加、燈盞花素、丹麥、心脈龍、紅花等中藥注射劑均可用于心力衰竭的治療。由于參麥、黃芪、生脈注射液具有明確的益氣作用，且制備工藝相對成熟，不良反應(yīng)相對較少，是目前治療心力衰竭主要的中藥注射劑，占總量的73%多[19]。但是，目前還沒有關(guān)于獨(dú)立使用中藥注射劑治療CHF的療效研究，且中藥注射劑的用量和用法也沒有統(tǒng)一的規(guī)定。

4 結(jié)語

基于CHF的發(fā)病機(jī)制，采用“五聯(lián)療法”對其進(jìn)行治療，即通過使用ACEI、β-受體阻滯劑、醛固酮抑制劑、利尿劑以及洋地黃等藥物單獨(dú)或者聯(lián)用，限制神經(jīng)-體液的過度激活，糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，減輕心臟負(fù)荷、增加心肌收縮力、改善心臟舒張功能，從而控制心力衰竭狀態(tài)，緩解癥狀，防止心肌損害進(jìn)一步加重，最終達(dá)到降低死亡率和住院率、改善生活質(zhì)量、延長壽命的目的。中藥注射劑的應(yīng)用主要起到益氣、活血和利水的作用，但目前的研究只能表明其是治療CHF良好的輔助藥物，期待對其進(jìn)行聯(lián)合用藥的進(jìn)一步研究和相應(yīng)的臨床研究，并且統(tǒng)一和規(guī)范其用法、用量。

[1]黃小芳，方永生，袁曉紅.充血性心力衰竭患者動(dòng)態(tài)血壓晝夜節(jié)律、血壓變異性特點(diǎn)及臨床意義[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2008，13（2）:81-84.

[2]王吉耀.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:192.

[3]王慧英，晁月蓮.充血性心力衰竭的誘因分析及在護(hù)理中的預(yù)防[J].延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2008，6（4）:151-152.

[4]Sakata Y，Yamamoto K，Mano T，et al.Activation of matrixmetallo proteinases precedes left ventricular remodeling in hypertensive heart failure rats：its inhibition as a primary effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor[J].Circulation，2004，109（17）：2 143.

[5]Braunwold E，Bivstow MR.Congestive heart failure：fifty years of progress[J].Circulation，2002，102（20）:IV14-IV23.

[6]吳 強(qiáng)，李隆貴，耿昭華.心肌梗死后心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡和凋亡相關(guān)基因表達(dá)的變化[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，24（4）：434-436.

[7]Hein S，Kostin S，Heling A，et al.The role of the Cytoskeleton in heart failure[J].Cardiovasc Res，2000，45（2）：273-278.

[8]易豈建，錢永如，劉 喜.β-受體阻滯劑在兒童慢性心功能不全中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志，2004，22（3）：135-138.

[9]Maisel AS，Koon J，Krishnaswamy P，et al.Utility of B nutriuretic peptide as a rapid，point of care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction[J].Am HeartJ，2001，141（3）：367-374.

[10]趙小明，張 健，馬向麗.淺談充血性心力衰竭的中醫(yī)病機(jī)[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，31（3）:5-6.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性收縮性心力衰竭治療建議[J].中華心血管病雜志，2002，30（1）:7.

[12]李法祥，段彥杰.依那普利治療充血性心力衰竭32例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2006，35（12）:1 701-1 702.

[13]Charlap S，Lichstein E，F(xiàn)rishman WH.Adrenergic blocking drug in the treatment of Congestive heart failure[J].Med Clin North Am，1989，73（2）：373.

[14]Packer M，Bristow MR，Cohn JN，et al.The effect of carvedilol on morbidity andmortality in patients with chronic heart failure[J].N Eng J Med，1996，334：1 340-1 355.

[15]Hayashi M，Tsutamoto T，Wada A，et al.Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post 2infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction[J].Circulation，2003，107（20）:2 559-2 565.

[16]徐成斌.慢性充血性心力衰竭的藥物治療[J].臨床心血管病雜志，2001，17（11）:533-534.

[17]呂勤述，劉 芳.靜滴呋塞米治療充血性心力衰竭療效分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2003，7（4）:317-318.

[18]Akera T，Ng YC.Digitalis sensitivity of Na+，K（+ ）-ATPase，myocytes and the heart[J].Life Sci，1991，48（2）:97-106.

[19]張珊珊，楊志旭.中藥注射劑治療充血性心力衰竭研究近況[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（SO）:93-95.