多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的藥物治療進(jìn)展

萬維香

(江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種發(fā)病原因多、臨床表現(xiàn)多樣的內(nèi)分泌紊亂綜合征，發(fā)病率為5%～10%，以雄激素過多和持續(xù)無排卵為主要臨床特征，是引起育齡婦女月經(jīng)紊亂和無排卵性不孕癥的最常見原因[1]。胰島素抵抗(insulin resistance)在PCOS的發(fā)病中起著早期和重要的作用，筆者就PCOS患者胰島素抵抗的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以供臨床參考。

1 PCOS的病因及病理生理

PCOS的病因尚不清楚，一般認(rèn)為與下丘腦－垂體－卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關(guān)，少數(shù)有性染色體或常染色體異常，有的有家族史。PCOS的病理生理特征主要有高黃體生成素伴正?；虻退降穆雅荽碳に?雄激素增多;雌激素水平恒定;高胰島素血癥;卵巢組織形態(tài)學(xué)上有多個(gè)囊性卵泡和間質(zhì)增生。

2 PCOS與胰島素抵抗

胰島素抵抗是機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素對(duì)器官、組織和細(xì)胞吸收利用葡萄糖能力下降的一種代謝狀態(tài)，常需超常量胰島素才能引起正常生理反應(yīng)。1980年，Burghen等首次提出胰島素抵抗參與了PCOS的病理發(fā)生過程。大量證據(jù)表明，胰島素抵抗所致高胰島素血癥的長(zhǎng)期作用誘發(fā)了高雄激素血癥，從而導(dǎo)致PCOS[2];而胰島素抵抗又加重高雄激素血癥和不排卵，形成了PCOS患者糖代謝異常和生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)[3]。

人體卵巢有胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子－1受體，因此胰島素有直接刺激卵巢的作用。胰島素與黃體生成素協(xié)同作用于卵泡膜細(xì)胞，激活P450c17羥化酶，其為卵巢雄性激素如睪酮等合成的關(guān)鍵酶。PCOS患者雖存在胰島素抵抗，但過高水平的胰島素在肝臟依然可抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3的基因表達(dá)，引起血中游離胰島素樣生長(zhǎng)因子－1的增加，從而刺激卵巢合成更多的雄激素。高胰島素血癥還會(huì)抑制卵巢濾泡的進(jìn)一步發(fā)育，使卵巢濾泡直徑停留在5～10 mm，導(dǎo)致無排卵。此外，高胰島素血癥在非卵巢部位也有明顯作用，如胰島素水平的升高可增加垂體黃體生成素脈沖振幅，使血黃體生成素水平增加，抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，使血清游離睪酮水平增加;刺激腎上腺P450c17羥化酶活性，增加腎上腺來源的雄激素水平。PCOS高雄激素血癥與胰島素抵抗等代謝紊亂存在著廣泛的聯(lián)系[4]。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥及高雄激素血癥能使黃體生成素升高，擾亂正常的下丘腦－垂體－卵巢軸功能[5]。PCOS抵抗的靶組織對(duì)胰島素親和力明顯降低，提示受體水平損害為胰島素抵抗的主要原因[5]。

3 藥物治療進(jìn)展

3.1 胰島素增敏劑

3.1.1 雙胍類

代表藥物為二甲雙胍[5－7]，臨床用于治療非胰島素依賴型糖尿病。二甲雙胍能降低體內(nèi)肝糖原合成，降低胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收，增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。二甲雙胍可降低糖尿病患者體內(nèi)血糖水平;而對(duì)于非糖尿病患者，二甲雙胍僅使其血胰島素水平下降。通過降低血胰島素水平，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而逆轉(zhuǎn)高雄激素血癥，解除其對(duì)生殖軸的抑制，恢復(fù)排卵。幾乎所有的肥胖PCOS患者及存在胰島素抵抗的非肥胖PCOS無排卵患者，可考慮應(yīng)用胰島素增敏劑以促進(jìn)排卵功能的恢復(fù)。Essah等[8]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可有效恢復(fù)PCOS不孕癥患者的月經(jīng)周期，治療時(shí)間越長(zhǎng)，恢復(fù)并保持規(guī)律月經(jīng)周期的幾率越高。對(duì)于PCOS肥胖型患者，用二甲雙胍作前期治療，行飲食控制，再用氯米芬促排卵值得臨床推廣應(yīng)用[9]。Khorram等[10]發(fā)現(xiàn)氯米芬抵抗的PCOS不孕癥患者加用二甲雙胍2周后，氯米芬抵抗?fàn)顟B(tài)顯著改善，排卵率顯著提高，由治療前的7%升至治療后的44%。二甲雙胍的常用劑量為1.5 ～ 2.5 g/d。先用 0.5 g，1 次 /d，頓服，連續(xù) 7 d，對(duì)二甲雙胍耐受不良者可延長(zhǎng)至14 d;后增加劑量至0.5 g，2次/d，連續(xù)7 d;最后增至 0.85 g，2次/d，連續(xù)60 d。該療法對(duì)大部分 PCOS不孕癥患者有效，服用6個(gè)月后患者的排卵功能、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)均有明顯改善。但對(duì)病情較重的患者可能還需要增加劑量(0.5～0.8 g，3次/d)，最大劑量可達(dá)3 g/d。由于二甲雙胍不會(huì)直接刺激卵巢間質(zhì)或生殖細(xì)胞，因此不必?fù)?dān)心出現(xiàn)多胎的情況。PCOS婦女流產(chǎn)率相當(dāng)高，早期流產(chǎn)率高達(dá)44%。高水平的是引起PCOS患者流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;二甲雙胍可使PCOS患者的纖溶酶原激活抑制物、睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮水平下降，從而降低流產(chǎn)率[11]。二甲雙胍可使PCOS患者的流產(chǎn)率從45%下降到9%[12]。二甲雙胍治療PCOS有一定效果，副反應(yīng)小，常見胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、浮腫、胃腸脹氣和腹瀉，腎功能受損者會(huì)引起乳酸酸中毒，體外研究未發(fā)現(xiàn)致畸作用。但目前總體效果尚不理想，最適宜的用藥劑量、持續(xù)時(shí)間及治療對(duì)象等問題都需進(jìn)一步探討。

3.1.2 噻唑烷二酮類

代表藥物有曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等。該類藥物能顯著增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，與促排卵藥物合用能產(chǎn)生較好的促排卵協(xié)同效應(yīng)。Seto－Young等[13]在正常卵巢組織體外培養(yǎng)中添加吡格列酮或羅格列酮，發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物可直接刺激孕酮和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白－1的分泌，抑制胰島素依賴性雌二醇和睪酮產(chǎn)生，同時(shí)增加卵巢胰島素抑制因子的分泌。Sanaka等[14]發(fā)現(xiàn)曲格列酮不僅可以治療PCOS高胰島素血癥，還可改善高雄激素血癥和促排卵，但曾有曲格列酮發(fā)生嚴(yán)重肝毒性的報(bào)道，目前臨床上已不再使用。鹽酸吡格列酮(pioglitazone，商品名艾汀)是噻唑烷二酮類第2代產(chǎn)品。一些研究中心通過對(duì)肥胖PCOS患者吡格列酮臨床治療效果及吡格列酮和二甲雙胍對(duì)PCOS的臨床治療對(duì)比觀察得出，吡格列酮與二甲雙胍具有協(xié)同作用;吡格列酮同樣有著降低血中游離睪酮、雄烯二酮及改善多毛的作用，能增加胰島素的敏感性，且加用吡格列酮可以改善二甲雙胍不敏感患者的血糖/胰島素值，降低硫酸脫氫表雄酮，升高性激素結(jié)合球蛋白和高密度脂蛋白，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng);但吡格列酮組體重、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比顯著增加，可能與吡格列酮增加體重的不良反應(yīng)有關(guān)[15－18]。目前對(duì)吡格列酮的研究樣本量小、時(shí)間短，其不良反應(yīng)尚需大量臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。羅格列酮是一種高選擇性過氧化酶體增殖活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑。其作用機(jī)制一是通過與PPARγ結(jié)合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟的胰島素作用組織的PPARγ，增加多種蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用;二是通過增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子－4對(duì)葡萄糖的攝取。1例25歲PCOS患者服用羅格列酮4 mg/d，連服5個(gè)月后患者胰島素敏感性增加，血中游離睪酮水平下降并出現(xiàn)自發(fā)性排卵受孕。因而羅格列酮治療PCOS患者胰島素抵抗很有前途，但還需臨床進(jìn)一步論證[19]。

3.1.3 右旋肌醇(D－chiro－inositol)

PCOS患者之所以具有胰島素抵抗和高胰島素血癥，可能是由于缺乏能介導(dǎo)胰島素作用的含右旋肌醇的磷酸多聚糖。Nestler等[20]將44例肥胖的PCOS患者隨機(jī)分成兩組，其中一組每日應(yīng)用1 200 mg右旋肌醇，另一組應(yīng)用安慰劑，采用雙盲法觀察6～8周后的相關(guān)指標(biāo)變化。應(yīng)用右旋肌醇的22例患者在用藥后OGTT胰島素曲線下面積、血糖曲線下面積、游離睪丸酮水平、甘油三酯、垂體對(duì)注射亮丙瑞林刺激性產(chǎn)生黃體生成素等均明顯下降，其中19例(86%)恢復(fù)排卵;而應(yīng)用安慰劑的22例中，僅6例恢復(fù)排卵。

3.2 中藥治療

我國在篩選中藥對(duì)抗胰島素抵抗和降低血糖方面已進(jìn)行了不少研究，發(fā)現(xiàn)許多中藥對(duì)糖尿病有較好的療效。動(dòng)物試驗(yàn)提示，黃芪煎劑可使外源性腫瘤壞死因子所致胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性明顯升高，高胰島素血癥及降低的組織糖原明顯改善，提示黃芪對(duì)外源性腫瘤壞死因子所致胰島素抵抗有明顯的預(yù)防作用;能通過增加胰島素受體、受體底物的數(shù)量或活性來改善胰島素抵抗，降低血糖[21]。研究表明，PCOS患者存在胰島素抵抗的同時(shí)也有胰島β細(xì)胞功能異常[22]。近年有較多的報(bào)道認(rèn)為，黃連素具有與二甲雙胍相似的作用[23]。目前能改善胰島素抵抗的中藥還包括葛根、丹皮、靈芝、生地、淮山藥、人參等[24－26]。

4 結(jié)語

PCOS是目前臨床常見并且差異性極大的內(nèi)分泌疾病之一，可看作是一種胰島素抵抗綜合征的表現(xiàn)，胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥與不排卵之間的因果關(guān)系已經(jīng)越來越明顯。因此，應(yīng)用藥物克服PCOS的這些缺陷是合理可行的，還可通過改善胰島素敏感性來防止或改善PCOS患者其他胰島素抵抗性疾病，如糖尿病、血脂異常、高血壓、冠心病。目前，二甲雙胍類、噻唑烷二酮類以及一些中藥對(duì)PCOS患者胰島素抵抗的治療都有一定的效果，但仍處于研究階段，須進(jìn)一步的深入研究。

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