氟喹諾酮類藥物耐藥性分析及合理應(yīng)用

李巧芳

（北京衛(wèi)生學(xué)校，北京 100053）

氟喹諾酮類藥物耐藥性分析及合理應(yīng)用

李巧芳

（北京衛(wèi)生學(xué)校，北京 100053）

綜述并分析氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制及應(yīng)用現(xiàn)狀等。氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制是多樣的，耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。臨床在設(shè)計氟喹諾酮類藥物給藥方案時，除應(yīng)重視抗菌譜、感染源等多種因素外，還應(yīng)綜合考慮藥物的有關(guān)參數(shù)，做到控制感染的同時，避免耐藥菌株的出現(xiàn)。

氟喹諾酮類藥物；耐藥機(jī)制；應(yīng)用現(xiàn)狀

氟喹諾酮類藥物是一類人工合成的對細(xì)菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。該類藥物具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、多數(shù)藥物口服吸收好，服用次數(shù)少、體液和組織中藥物濃度高、與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性等特點(diǎn)，尤其是對綠膿桿菌、厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，已成為臨床上重要的抗感染藥物。

作為第三代喹諾酮類抗菌藥物，氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)展迅速，臨床應(yīng)用越來越廣泛，不合理用藥也隨之增加，細(xì)菌的耐藥性問題日益突出，嚴(yán)重地影響了該類抗菌藥物的療效和臨床應(yīng)用。

1 氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)制

本類藥物作用機(jī)制為：通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶的活性，導(dǎo)致酶的切割和連接功能受阻，阻止DNA復(fù)制，從而起到抗菌作用。與其他抗菌藥物基本無交叉耐藥性，臨床應(yīng)用廣泛。

2 氟喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn)

氟喹諾酮類藥物是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥物。本類藥物大多口服吸收良好，血藥濃度較高，蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)消除較慢；抗菌譜相對較廣，抗菌活性強(qiáng)，有明顯的抗菌后效應(yīng)，臨床使用比較方便。氟喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用為耐藥菌株的產(chǎn)生創(chuàng)造了機(jī)會。

3 細(xì)菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥性

細(xì)菌對氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥的原因主要有以下幾個方面：

3.1 細(xì)菌利用外排泵功能增加抗菌藥物的外排

葉亞菲等[1]實驗研究發(fā)現(xiàn)：菌體中存在的norA基因在正常表達(dá)情況下并不導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，但當(dāng)環(huán)境中某些物質(zhì)（如氟喹諾酮類，溴化乙啶等）存在時，尤其是較長期或反復(fù)存在時，該基因表達(dá)可明顯增加，以致具有外排泵功能的基因產(chǎn)物增加而導(dǎo)致藥物在菌體內(nèi)的蓄積量減少而引起耐藥。此外，有報道已經(jīng)分離出因藥物泵出而表達(dá)耐藥的菌株；在金黃色葡萄球菌中也發(fā)現(xiàn)了活性泵出系統(tǒng)。

3.2 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶破壞抗菌藥物

國外研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒上存在一種能介導(dǎo)妥布霉素、阿米卡星及卡那霉素耐藥的新型氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶基因，其相應(yīng)的酶可作用于環(huán)丙沙星等藥物的哌嗪環(huán)使胺基乙?；閷?dǎo)細(xì)菌對氟喹諾酮類藥物耐藥[2]。

3.3 抗菌藥物劑量、療程不足造就耐藥菌

荊鵬偉等[3]經(jīng)過實驗證實，在抗菌藥物的長期選擇性壓力下，可誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生獲得性耐藥。該實驗同時證實了大腸埃希菌可在長期低劑量接觸抗菌藥物后產(chǎn)生耐藥性變異。氟喹諾酮類藥物存在相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌機(jī)理，所以存在交叉耐藥性的可能。這種交叉耐藥性是臨床上對某種氟喹諾酮類耐藥的菌株使用其他同類藥物療

效也不好的重要原因之一。

3.4 質(zhì)粒介導(dǎo)的氟喹諾酮類藥物耐藥

PMQR介導(dǎo)的氟喹諾酮類耐藥水平較低，但不能因此忽視它。由于質(zhì)粒的特點(diǎn)，PMQR可在不同細(xì)菌間水平傳播而可能導(dǎo)致大范圍的流行[4]。

3.5 細(xì)菌DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變

在細(xì)菌生長和分裂中，DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV有著非常重要的作用。當(dāng)編碼DNA螺旋酶的亞基和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的亞單位的基因點(diǎn)發(fā)生突變，影響到氟喹諾酮類藥物與靶位的結(jié)合，從而影響細(xì)菌對該類藥物的敏感性，引起耐藥菌株的出現(xiàn)。

綜上所述，細(xì)菌對氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥機(jī)制是多樣的，需要引起臨床治療的高度警惕。

4 氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 泌尿系統(tǒng)感染

該類藥物在體內(nèi)部分經(jīng)膽管系統(tǒng)排出，大部分從泌尿道原形排出。故對單純性或復(fù)雜性敏感菌尿路感染療效確切。

該類藥物作為廣譜抗菌藥物，對淋球菌有很好的抗菌效果，近年來，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星已經(jīng)成為許多國家治療淋病的一線藥物。但是，耐藥情況也越來越嚴(yán)重，該組抗菌藥物在西太平洋地區(qū)的許多國家不再有效，東南亞一些國家的耐藥率非常高，欒玉泉等[5]的實驗結(jié)果證實，耐環(huán)丙沙星的淋球菌的百分率為90.74%，必須引起臨床的高度重視。

4.2 呼吸道感染

氟喹諾酮類藥物在肺支氣管中有較高濃度，保證了其在呼吸道的殺菌效果。根據(jù)耐藥性監(jiān)測，肺炎鏈球菌對加替沙星、莫西沙星耐藥很少，因此目前人們逐漸放寬呼吸氟喹諾酮的應(yīng)用。美國感染病協(xié)會(DSA)2003年社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指南將氟喹諾酮類列為有合并癥老年人和最近3個月應(yīng)用過抗菌藥物的CAP患者的一線用藥[6]。

加拿大細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)連續(xù)9年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，莫西沙星對呼吸道致病菌耐藥率極低。此外，我國最新指南，如CAP指南（2006年）建議年齡≥65歲，存在基礎(chǔ)疾病的患者可首選氟喹諾酮類藥物。

目前，已證實第四代氟喹諾酮類藥物具有一定應(yīng)用的安全性和有效性，尤其在減少耐藥菌突變方面較好，在CAP 和HAP指南中已成為經(jīng)驗性治療的一線用藥。盡管如此，但在肺炎診斷未排除肺結(jié)核時應(yīng)避免應(yīng)用氟喹諾酮類藥物，以免延誤結(jié)核病的診斷。

4.3 胃腸道感染

許彤麗等[7]用左氧氟沙星三聯(lián)抗幽門螺桿菌1周療法根除率可達(dá)90%，值得臨床推廣；此外，氟喹諾酮類抗菌藥物對細(xì)菌性痢疾是最有效的抗菌藥物之一；對細(xì)菌性腹瀉、重癥痢疾的治療效果優(yōu)于氨基苷類及頭孢菌素類抗菌藥物。

許建成等[8]監(jiān)測結(jié)果顯示，糞腸球菌、屎腸球菌對氟喹諾酮類藥的耐藥率高達(dá)42.6%～91.5%，且屎腸球菌的耐藥率要高于糞腸球菌，可見氟喹諾酮類藥已不宜用于經(jīng)驗治療腸球菌感染。

大腸埃希菌作為一種重要的院內(nèi)感染致病菌，隨著氟喹諾酮類藥物在臨床的普遍使用，其對氟喹諾酮類的耐藥率不斷增加，耐藥的大腸埃希菌感染是臨床治療面臨的嚴(yán)重問題之一。

模型2：鉛層與外圍預(yù)制碎片一起作為爆炸驅(qū)動的整體，即，ξ1為柔爆索中裝藥質(zhì)量mex與鉛層和殼體質(zhì)量之和(mpb+M0)的比值。利用Gurney公式計算鉛層和殼體作為整體的飛散速度v0，則

4.4 抗結(jié)核治療

因抗菌譜較廣，氟喹諾酮類藥物在治療結(jié)核病時僅應(yīng)用于常規(guī)抗結(jié)核藥物療效不佳，或多重耐藥結(jié)核分枝桿菌引起的感染。目前抗結(jié)核分枝桿菌活性最強(qiáng)的是司帕沙星，可與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療。非典型結(jié)核桿菌以及耐原抗結(jié)核藥物者可選用新的氟喹諾酮類藥物，但因容易引起二重感染和耐藥菌，故不宜普遍以這類藥物治療結(jié)核病[9]。

中國防癆協(xié)會根據(jù)我國實際情況提出耐MDR-TB的首選藥物為氧氟沙星、左氧氟沙星、硫異煙胺等，次選環(huán)丙沙星、環(huán)絲氨酸。

4.5 其他應(yīng)用

氟喹諾酮類藥物可以用作拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑，也可用作有絲分裂抑制劑，用于抗腫瘤。

此外，氟喹諾酮類藥物與其他藥物聯(lián)合用藥治療一些難治性感染的研究越來越廣泛，例如西他沙星本身無抗真菌活性，但它與兩性霉素B、氟康唑等有明顯的協(xié)同作用，為聯(lián)合治療難治性深部真菌感染提供了實驗基礎(chǔ)[10]。

盡管氟喹諾酮類藥物前景比較樂觀，但其耐藥菌株依然是不可忽視的問題。此外，氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)也比較常見，對臨床治療也造成一定的困擾。

5 氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)

其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)（所致的精神障礙主要與劑量和基礎(chǔ)性疾病有關(guān)，且多數(shù)發(fā)生在老年人。一旦出現(xiàn)以精神亢奮和幻覺為主的表現(xiàn)時，應(yīng)考慮為藥物所致，應(yīng)立即停藥并予以安定或冬眠靈肌肉注射，預(yù)后良好）。精神病患者及癲癇患者禁用。

皮膚及光敏毒性呈劑量相關(guān)性，與病人的年齡無關(guān)。

氟喹諾酮類藥物對幼年動物的軟骨關(guān)節(jié)有較明顯損害，故不宜用于骨骼系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的16歲以下人群。

此外，尚有肌腱損傷、白細(xì)胞降低、溶血性貧血、再障報道，心血管方面有心房顫動、預(yù)激綜合征及休克等，腮腺及乳房增大也有報道，但均為可逆性。

6 氟喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用

6.1 結(jié)合藥敏試驗選擇藥物

合理地結(jié)合藥敏試驗結(jié)果，有區(qū)別地選用各種氟喹諾酮類藥物，并結(jié)合藥物動力學(xué)參數(shù)制定給藥方案，防止藥物的濫用而加速耐藥菌株的發(fā)展。

6.2 聯(lián)合用藥注意藥物相互作用

氟喹諾酮類藥物與抗酸藥合用可減少吸收；與布洛芬等非甾體抗炎藥合用可使神經(jīng)興奮閾值降低，引起抽搐，增加神經(jīng)系統(tǒng)毒性；與咖啡及茶堿合用時可減慢咖啡及茶堿在體內(nèi)清除而引起茶堿毒性反應(yīng)；與含鋁、鎂、鋅、鈣等的藥物同時服用可發(fā)生螯合現(xiàn)象而使藥物效應(yīng)下降。

氟喹諾酮類藥物與地高辛相互作用小，基本不引起藥代動力學(xué)的改變，除加替沙星外未發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物與地高辛合用引起地高辛中毒的病例，因此氟喹諾酮類藥物可作為服用地高辛治療的心力衰竭患者在發(fā)生感染時選擇的藥物[11]。

此外，臨床觀察與實驗研究均表明加替沙星注射液與丹參類、丹參酮ⅡA之間存在明確的配伍禁忌[12]。使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、甲磺酸帕珠沙星時，應(yīng)在兩組液體之間換輸其他液體，如生理鹽水、5%葡萄糖等，以便將輸液管中的原藥液沖凈后再輸入下組液體，或更換輸液器，避免兩種藥物直接作用而產(chǎn)生混濁[13]。

6.3 根據(jù)抗菌譜選擇藥物

氟喹諾酮類藥物的種類較多，各個藥物的抗菌譜也有相應(yīng)的差別，作為一類廣譜抗菌藥物，更應(yīng)該注重依據(jù)抗菌譜選擇用藥的原則。

6.4 根據(jù)藥物參數(shù)制定治療方案[14]

由于氟喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重，應(yīng)根據(jù)其PK/PD參數(shù)，優(yōu)選藥物及給藥劑量以減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。對于濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC和Cmax/MIC是預(yù)測耐藥的重要指標(biāo)。所以，臨床選擇藥物時，應(yīng)選擇既高于MIC又高于防突變濃度（MPC）的藥物，這樣就會關(guān)閉突變選擇窗（MSW），既能有效殺滅細(xì)菌，又能防止細(xì)菌耐藥。目前，推薦氟喹諾酮類藥物每天1～2次的給藥方案，可以在有效殺菌的同時預(yù)防耐藥產(chǎn)生。

6.5 避免預(yù)防性用藥

預(yù)防性用藥容易造成抗菌藥物的濫用，加速耐藥菌株的產(chǎn)生，同時因氟喹諾酮類藥物抗菌譜較廣，極易造成二重感染，故而在臨床治療中，應(yīng)避免無指征的預(yù)防性用藥。

6.6 優(yōu)化傳統(tǒng)給藥方案

根據(jù)PK/PD理論，適當(dāng)延長氟喹諾酮類藥物的給藥間隔時間，減少給藥次數(shù)，改進(jìn)傳統(tǒng)的給藥方案，充分發(fā)揮藥物的臨床療效，減少耐藥性產(chǎn)生，以便達(dá)到最佳的臨床治療效果，這對于臨床抗感染疾病的治療具有重要的意義[14]。

氟喹諾酮類藥耐藥菌的來源通常有醫(yī)源性、動物源性和食源性。耐藥菌中往往同時具備一種或幾種耐藥機(jī)制。臨床醫(yī)師應(yīng)該嚴(yán)格掌握氟喹諾酮類藥使用的適應(yīng)證，結(jié)合多方考慮，優(yōu)化治療方案，在達(dá)到治療效果的同時避免耐藥菌株的出現(xiàn)。

7 結(jié)論

氟喹諾酮類藥物在臨床使用僅經(jīng)歷了不到20年時間，世界各地已經(jīng)出現(xiàn)了不同菌屬的耐藥細(xì)菌，可能與疾病治療及農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)中大量使用該類抗菌藥物有密切關(guān)系。我國由于抗菌藥物的不合理使用，細(xì)菌耐藥情況尤為嚴(yán)重。

為此，在應(yīng)對細(xì)菌耐藥的問題上，首先應(yīng)加強(qiáng)臨床常見病原菌對喹諾酮類藥物的耐藥監(jiān)測，了解其耐藥情況，指導(dǎo)臨床合理用藥，防止耐藥菌株的傳播。

其次，應(yīng)加強(qiáng)細(xì)菌對氟喹諾酮類藥物耐藥研究，目前在外排系統(tǒng)抑制劑方面有一定的進(jìn)展；隨著對作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系的更多的研究，希望能研制出對某些細(xì)菌選擇性更高的藥物。

總之，在臨床應(yīng)用時，應(yīng)嚴(yán)格掌握氟喹諾酮類藥物的適應(yīng)證，根據(jù)病人情況、肝腎功能、抗菌譜等來確定劑量及療程，注意相互配伍禁忌，必要時監(jiān)測血藥濃度，充分發(fā)揮其廣譜、高效低毒的優(yōu)勢，減少耐藥性、降低不良反應(yīng)，提高患者的治療效果。

[1]葉亞菲，夏忠弟，鄧俊，等.norA基因mRNA表達(dá)水平與表皮葡萄球菌氟喹諾酮耐藥性的關(guān)系 [J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9(11):2041-2043.

[2]馬曉波，呂曉菊，陳慧莉，等.腸桿菌科細(xì)菌喹諾酮耐藥基因qnrB的研究[J].中國抗生素雜志，2009，34（2）:114-119.

[3]荊鵬偉，羅予.大腸埃希菌體外對氟喹諾酮類藥物交叉耐藥的研究[J].河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2009，20（1）:14-16，21.

[4]馬曉波.質(zhì)粒介導(dǎo)細(xì)菌對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥機(jī)制[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19（12）:1618-1620.

[5]欒玉泉，王國富，吳利先.淋球菌的耐藥性分析及其耐氟喹諾酮的分子機(jī)制研究[J].中國抗生素雜志，2009，34（5）:319-322.

[6]何禮賢.呼吸喹諾酮類抗菌藥物合理使用的理性思考[J].中國實用內(nèi)科雜志，2009，29（7）:671-673.

[7]許彤麗，于志應(yīng)，丁芳.左氧氟沙星三聯(lián)抗幽門螺桿菌療效觀察[J].中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2005，2(8):743.

[8]許建成，周琪，劉韶暉，等.我院連續(xù)5年臨床常見病原菌對喹諾酮類藥物的耐藥變遷[J].中國藥房，2009，20(5):347-349.

[9]劉軍，王文霞.喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展及合理應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（18）:112-113.

[10]王素芳，向東麗.喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展[J].中外醫(yī)療，2009（11）:120.

[11]陳強(qiáng)，于慧斌，范書嶠，等.地高辛與喹諾酮類抗菌藥相互作用的研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù)，2009，16（3）:275-278.

[12]朱柏華.加替沙星葡萄糖注射液與丹參類藥物之間存在配伍禁忌[J].醫(yī)藥世界，2009，11（7）:290.

[13]呂紅.頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與甲磺酸帕珠沙星存在配伍禁忌[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，9（18）:4534.

[14]莢恒敏，馬筱玲，張義永.喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制及臨床用藥方案[J].中國感染與化療雜志，2009，9（2）:154-157.

李巧芳，女，講師。E-mail：liqiaof@yahoo.com.cn