流感疫苗與心血管疾病

汪 藝 ，曾玉杰

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

流感疫苗與心血管疾病

汪 藝1，2，曾玉杰2

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

據(jù)估計(jì)，全世界每年流感流行會(huì)導(dǎo)致300萬(wàn)～500萬(wàn)的嚴(yán)重流感病例，每年死亡人數(shù)大約有25萬(wàn)～50萬(wàn)。兒童和患有慢性疾病的成年人，包括心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）和糖尿病患者特別容易罹患流感引起的并發(fā)癥[1]。年齡＞60歲的患者每年流感患病率高達(dá)16%，19%的心肌梗死患者有上呼吸道感染的病史；流感疫苗可使心源性猝死、急性心肌梗死 （acute myocardial ischemia，AMI）、缺血性腦卒中的患病率減少50%；流感疫苗每年能夠預(yù)防104500例心肌梗死和192000例缺血性卒中[2]。

正是因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到疫苗對(duì)CVD患者的重要性，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）的冠心病二級(jí)預(yù)防指南中增加了滅活流感疫苗的推薦，并公布了一項(xiàng)科學(xué)建議，即“流感疫苗作為CVD的二級(jí)預(yù)防”[3]，該科學(xué)建議與美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心以及計(jì)劃免疫咨詢委員會(huì)的推薦一致，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）對(duì)歐洲的冠心病患者也有相似的推薦。因此，目前對(duì)于流感疫苗的推薦熱情不亞于強(qiáng)調(diào)對(duì)膽固醇、血壓和其他危險(xiǎn)因子的控制，然而，流感疫苗在CVD患者中的接種水平仍很低，且明顯受年齡和種族的影響，并存在將流感疫苗從推薦到行動(dòng)的挑戰(zhàn)。對(duì)于心血管人群，免疫治療并不是傳統(tǒng)的或普遍接受的治療方案，當(dāng)前大約有半數(shù)國(guó)家的心臟病學(xué)領(lǐng)域并未重視流感疫苗的接種[4]。最近的研究顯示，在CVD患者中增加流感疫苗使用的最有效途徑是流感疫苗在整個(gè)心臟學(xué)實(shí)踐領(lǐng)域的可用性和醫(yī)生對(duì)患者的強(qiáng)烈推薦[5]。因此，ACC/AHA公布科學(xué)建議的目的是將流感疫苗運(yùn)用到實(shí)際工作中去，并確保心血管病患者每年常規(guī)接種流感疫苗。

1 流感與疫苗

流感是一個(gè)對(duì)公共健康影響很大的疾病，不同種族、不同年齡和不同教育水平的人群對(duì)流感疫苗的使用仍存在差異，這可能是因?yàn)椴涣私馄溆行?，另外，公眾和醫(yī)療部門也擔(dān)心可能出現(xiàn)的副反應(yīng)。

流感病毒有A和B兩種類型，A型病毒根據(jù)2個(gè)表面抗原（血凝素和神經(jīng)氨酸酶）進(jìn)一步分成亞型。流感疫苗有兩種，即滅活疫苗和減毒活疫苗，需要強(qiáng)調(diào)的是，CVD患者應(yīng)使用滅活疫苗，而不應(yīng)使用減毒活疫苗，因?yàn)樗茉诟呶Ｈ巳褐幸l(fā)流感[2]。注射流感疫苗后是否會(huì)再患流感主要取決于兩方面因素，一是個(gè)體間生理免疫狀態(tài)的差異，二是所注射的流感多價(jià)疫苗特異性抗原是否與當(dāng)前流行病毒株特異性抗原匹配，如相匹配，則預(yù)防效果是肯定的。年齡＞65歲的社區(qū)老年人接種流感疫苗后，實(shí)驗(yàn)室證實(shí)的流感患者數(shù)減少50%～60%，肺炎住院率平均降低33%，住院時(shí)間也明顯縮短，各種呼吸道感染發(fā)生率降低32%，心力衰竭發(fā)生率降低27%，流感相關(guān)病死率降低50%[6]。

流感流行會(huì)對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)造成沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。來(lái)自美國(guó)明尼蘇達(dá)州的一項(xiàng)持續(xù)6年的研究報(bào)告[7]表明，老年人接種流感疫苗后，直接醫(yī)療消耗平均減少73美元。健康成人接種流感疫苗后費(fèi)用效益比也非常顯著，扣除接種流感疫苗的消耗，平均每人醫(yī)療費(fèi)用減少23美元。人們普遍關(guān)心的是注射流感疫苗后的不良反應(yīng)。95%疫苗接種者局部和全身反應(yīng)輕微，通常年輕人較老年人反應(yīng)重，但嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn)，與安慰劑相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 流感與重大疾病

病例對(duì)照研究[8]發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗的老年人因急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、腦血管事件及肺炎在流感流行季節(jié)的住院率明顯低于未接種者。臺(tái)灣的一個(gè)大樣本研究[9]專門調(diào)查了流感對(duì)重大疾病的影響，多變量Cox模型顯示接種疫苗與全因死亡明顯減少有關(guān)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，在高危組中，疫苗明顯降低心臟病、慢性肝臟病以及惡性腫瘤患者的死亡率；在心臟患者中，明顯降低高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭患者的死亡率。因?yàn)槟[瘤、卒中、糖尿病和CVD的死亡率高于肺炎和慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），提示流感疫苗降低死亡率的影響遠(yuǎn)大于先前報(bào)道。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型和生存分析的結(jié)果也提示流感疫苗的保護(hù)效應(yīng)可能不僅局限于流感流行季節(jié)，這也許可以解釋為什么疫苗接種不僅降低流感相關(guān)的肺炎、COPD死亡率，也降低其后一段時(shí)間內(nèi)某些相關(guān)并發(fā)癥，如卒中、CVD死亡率，提示流感感染及相關(guān)并發(fā)癥死亡之間可能有一個(gè)潛伏期。該試驗(yàn)不是一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)價(jià)和闡明流感與其他重大疾病死亡之間的關(guān)系。

3 流感與CVD

流行病學(xué)資料顯示，流感對(duì)并發(fā)癥、住院率和死亡率的影響，患有慢性疾病的老年人（≥65歲）高于健康年輕人[1]。流感會(huì)使基礎(chǔ)疾病的病情加重，包括CVD和糖尿病，并能導(dǎo)致病毒性肺炎，繼發(fā)細(xì)菌性肺炎或其他病毒/細(xì)菌合并感染。流感在CVD患者中引起的死亡率高于其他慢性病患者[10]。

3.1 機(jī)制

流感可引起全身炎癥反應(yīng)，這對(duì)老年人的影響尤其大，因?yàn)槔夏耆硕嘤袆?dòng)脈粥樣硬化或其他慢性疾病，同時(shí)器官功能減退、免疫能力下降、鍛煉時(shí)間減少，因此在感染流感病毒后，可發(fā)生類似級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多種并發(fā)癥，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。炎癥反應(yīng)還可影響內(nèi)皮功能、抑制血管舒張、促進(jìn)凝血以及導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定，從而引發(fā)心血管事件。

流感病毒具體通過(guò)何種機(jī)制引發(fā)心血管事件尚不完全清楚，目前有一個(gè)假設(shè)，即機(jī)體對(duì)病毒感染的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致修飾性低密度脂蛋白自身抗體的產(chǎn)生，該自身抗體能引起動(dòng)脈粥樣硬化性血管損傷病變的進(jìn)展。另一個(gè)假設(shè)是病毒直接定植于血管壁，通過(guò)激活抗原呈遞細(xì)胞引發(fā)局部細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)[11]。

3.2 流感疫苗與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

感染與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，在流感流行季節(jié)，ACS的發(fā)病增加，細(xì)菌和病毒可能通過(guò)特異性或非特異性機(jī)制進(jìn)行分子模擬，延長(zhǎng)慢性炎癥過(guò)程，刺激自身免疫反應(yīng)。有研究證實(shí)，流感病毒促進(jìn)動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[12]。

一個(gè)小型病例對(duì)照研究[8]顯示接種流感疫苗可降低冠心病患者流感季節(jié)新發(fā)心肌梗死，但該研究未討論與致命性心肌梗死的關(guān)系。另有一些病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)流感疫苗可以降低心肌梗死、心臟性死亡和卒中發(fā)生率[13]。俄羅斯研究人員[14]在 8年間對(duì) 34892例（30～89歲）死于 AMI和慢性缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）的患者進(jìn)行尸檢，并采取每周調(diào)查的方式，探討流感流行對(duì)心血管死亡的重大影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)流感流行和急性呼吸道疾病與尸檢所證實(shí)的冠心病死亡有關(guān)，每年AMI和IHD死亡的高發(fā)與流感的流行相一致。

隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究的主要局限性在于較低的事件風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)被同樣與流感接種相關(guān)的社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和健康因素所混淆[23]。流感疫苗接種與ACS（the FLU vaccination acute coronary syndromes，F(xiàn)LUVACS）研究[15]，這是首個(gè)提出證據(jù)的前瞻性臨床研究，該研究證實(shí)疫苗接種加標(biāo)準(zhǔn)治療可降低ACS患者死亡率和主要心血管事件。101例住院患者 （心肌梗死或擬行血管成形術(shù)/支架置入術(shù)）分為兩組，兩組的年齡、性別、入選時(shí)心肌壞死標(biāo)志物水平無(wú)差異，標(biāo)準(zhǔn)治療后隨機(jī)分為疫苗組和對(duì)照組。FLUVACS亞組分析的回歸模型顯示：試驗(yàn)開(kāi)始6個(gè)月時(shí)大多數(shù)亞組的復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復(fù)發(fā)急需再血管化治療）發(fā)生率均有效降低，非ST段抬高、＞65歲、非吸煙者以及TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＞6分的患者接種流感疫苗獲益更大。ST段抬高組的中性結(jié)果和計(jì)劃介入組的陰性結(jié)果可能是由于樣本量受限。1年時(shí)，疫苗組心血管死亡的相對(duì)危險(xiǎn)為0.25（0.07～0.86），復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)0.59（95%CI 0.30～0.86）；疫苗組的再血管化治療明顯低于對(duì)照組。Cox回歸分析顯示：高TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和非ST段抬高的心肌梗死患者獲益更大。2年時(shí)，雖然疫苗組的死亡率有降低的趨勢(shì)，但因?yàn)殡S訪過(guò)程中部分樣本的丟失，導(dǎo)致樣本量太小而未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。FLUVACS試驗(yàn)以強(qiáng)有力的證據(jù)顯示：接種流感疫苗可以降低心肌梗死患者和血管成形術(shù)患者流感流行季節(jié)CVD死亡和缺血事件，首次證實(shí)在冠脈病變的急性階段和計(jì)劃行血管成形術(shù)時(shí)預(yù)防使用流感疫苗的有效性。該試驗(yàn)的樣本量較小，需要更大型的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)流感疫苗對(duì)ACS的真實(shí)影響。

Ciszewski等[16]研究目的是評(píng)價(jià)流感疫苗對(duì)已確診冠心病患者發(fā)心血管事件的影響。這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。接受標(biāo)準(zhǔn)治療的658例冠心病患者，其中325例患者注射流感疫苗，332例患者注射安慰劑，平均隨訪298d，主要終點(diǎn)是心血管死亡。12個(gè)月累計(jì)死亡率流感疫苗組為 0.63；安慰劑組為 0.76（HR 1.06 95%CI：0.15～7.56， P＞0.05）。 共有 2 個(gè)次要復(fù)合終點(diǎn)：（1）流感疫苗組主要心臟不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運(yùn)重建）的發(fā)生率為3.00，對(duì)比安慰劑（5.87）有減少的趨勢(shì)（HR 0.54；95%CI：0.24～1.21，P＞0.05）。 （2）流感疫苗組冠脈缺血事件 （主要心臟不良事件或因心肌缺血住院）1年發(fā)生率為 6.02，明顯低于安慰劑組（HR 0.54；95%CI：0.29～0.99，P＜0.05）。最終得出結(jié)論：接受最佳治療的冠心病患者中注射流感疫苗可以減少冠脈缺血事件，使冠心病患者獲益。

一項(xiàng)超過(guò)39000例CVD患者的隊(duì)列研究[17]發(fā)現(xiàn)，接種疫苗90d內(nèi)心肌梗死或心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，實(shí)際上資料顯示，在28d后心血管事件的發(fā)生率明顯低于接種前，雖然這些差別在調(diào)整年齡后消失。

3.3 流感與心力衰竭

患流感后容易繼發(fā)細(xì)菌感染，此外，細(xì)胞因子對(duì)心肌有負(fù)性肌力作用，加重潛在的心肺疾患，每年預(yù)防性接種流感疫苗已寫(xiě)入慢性心力衰竭的治療指南。老年人的心力衰竭是可以預(yù)防的，CVD的預(yù)防措施應(yīng)該更為廣泛地運(yùn)用于老年人（包括＞75歲的人群），這有助于改善老年人的健康狀態(tài)，提高這一正在增長(zhǎng)人群的生活質(zhì)量。

瑞典卡羅琳斯卡大學(xué)Hedlund等[18]對(duì)≥65歲的老年人使用流感及肺炎疫苗的臨床效果進(jìn)行了評(píng)估。該研究共納入259627人 ，發(fā)現(xiàn)在疫苗接種后1年內(nèi)，與未接種組相比，接種組因流感（RR 0.68）、肺炎（RR 0.78）、侵襲性肺炎球菌疾病（RR 0.46）的入院率顯著降低，相關(guān)疾病的院內(nèi)死亡率也降低（肺炎R(shí)R 0.55，COPD RR0.53，心力衰竭RR 0.72）。接種流感疫苗可減少COPD和心力衰竭的住院需求，另外，接種人群因上述疾病導(dǎo)致的院內(nèi)死亡數(shù)也較少，這可能表明疫苗對(duì)COPD和心力衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥可提供某些保護(hù)作用。

一個(gè)隊(duì)列研究[19]調(diào)查了2001年～2002年和2002年～2003年間疫苗接種與老年患者因心臟疾病住院風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)接種疫苗后，兩個(gè)流感流行季節(jié)的心力衰竭住院率均明顯下降（OR分別為0.81和0.73，P＜0.01）。

Cintade等[20]研究調(diào)查了2002年1月～2005年4月期間1340例居住在西班牙社區(qū)、年齡≥65歲的慢性充血性心力衰竭或冠心病患者。每年隨季節(jié)變換注射流感疫苗，主要結(jié)果是全因死亡。多變量Cox風(fēng)險(xiǎn)模型在校正年齡、性別、同病種等因素后被用于評(píng)價(jià)流感疫苗的效果。在2002～2005年期間流感疫苗與冬季死亡率下降明顯相關(guān)，每1000個(gè)過(guò)冬的患者死亡危險(xiǎn)下降減少8.2。在另一研究[7]中，心力衰竭入院率降低了 27% （P＜0.01），全因死亡率降低50%，證實(shí)健康老年人和有潛在疾病風(fēng)險(xiǎn)的老年人均能從流感疫苗中獲益，推薦≥65歲老年人接種流感疫苗。

4 中國(guó)老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)

香港一所醫(yī)院[21]專門針對(duì)社區(qū)老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)進(jìn)行了一項(xiàng)單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)香港社區(qū)老年人對(duì)流感疫苗有很好的免疫反應(yīng)，流感疫苗刺激了在社區(qū)居住的中國(guó)老年人保護(hù)性血細(xì)胞凝集抑制（haemagglutination inhibition，HI）抗體反應(yīng)，與對(duì)照組相比，疫苗組的平均非計(jì)劃住院數(shù)明顯降低，研究證實(shí)了流感疫苗接種的安全性和有效性。

疫苗組高抗體滴度的保護(hù)水平維持到接種后6個(gè)月。在接種后4周時(shí)觀察到女性、冠心病患者和白蛋白水平較高者的A-H3N2血清轉(zhuǎn)換率較高，未發(fā)現(xiàn)年齡和認(rèn)知狀態(tài)對(duì)免疫反應(yīng)有明顯影響。血清白蛋白低者的血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率較低，這與先前的報(bào)道一致，但研究未觀察到不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)抗體反應(yīng)有明顯影響。輕度或穩(wěn)定的冠心病患者較之充血性心力衰竭患者似乎具有更好的免疫反應(yīng)，而且，研究者發(fā)現(xiàn)老年冠心病患者的A-H3N2抗體反應(yīng)高，這也與先前的報(bào)道一致，即證實(shí)了接種流感疫苗在降低心肌梗死和心血管事件方面的臨床有效性。

對(duì)社區(qū)人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗者的入院人數(shù)大約占69%。研究者認(rèn)為保護(hù)性的HI抗體反應(yīng)可以解釋老年人非計(jì)劃住院率的降低，接受疫苗的老年人比未接種的老年人有較高的HI抗體滴度。

5 問(wèn)題和展望

AHA/ACC推薦美國(guó)超過(guò)1200萬(wàn)的CVD患者每年接種流感疫苗。但是，2005年美國(guó)僅34%的CVD患者接種了流感疫苗，其中心力衰竭最高 （37.1%），高血壓32.6%，卒中最低（31.4%）；老年人（≥65歲）高于中年人或年輕人，＜50歲接種率僅為22%[22]。

而我國(guó)目前總的疫苗接種率不到1%，接種率低和接種年齡差異的狀況說(shuō)明醫(yī)療工作者還有很大的空間對(duì)這類人群提供幫助。值得強(qiáng)調(diào)的是，醫(yī)學(xué)專業(yè)人士的強(qiáng)力推薦是非常有影響力的，心血管醫(yī)生應(yīng)向門診或住院的CVD患者廣為宣傳接種流感疫苗的益處。PRISMA研究[23]認(rèn)為流感疫苗對(duì)于＜65歲的高危人群也有臨床有效性。提高非老年心臟病患者流感疫苗接種率最有效的方法是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)備有流感疫苗，并在疫苗接種季節(jié)向患者強(qiáng)力推薦疫苗接種，因此，衛(wèi)生工作者的推薦是提高接種率的最重要的措施[24]。

就患者本身而言，接種疫苗的障礙還未完全明確。愿意接受疫苗者可能具有良好的教育背景，依從性好、樂(lè)于接受醫(yī)生建議、關(guān)注自身生活質(zhì)量；以前聽(tīng)說(shuō)或接種過(guò)疫苗、了解自身危險(xiǎn)因素者更易于接受疫苗。對(duì)高危因素的自我認(rèn)知以及對(duì)免疫治療的意愿可預(yù)測(cè)患者以后的接種率。堅(jiān)持每年接種在降低全因死亡率方面比首次接種更有效[25]，但得出這一結(jié)論的研究也有局限性：調(diào)查資料未顯示接種疫苗前的健康、醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況、生活或行為方式，這些因素有可能影響死亡率；可能存在選擇偏差，因?yàn)樯眢w極度衰弱或非常健康的老年人也許不會(huì)接種疫苗；此外，因?yàn)橐呙缃臃N仍然是一個(gè)自愿的行為，那些非常關(guān)注自身健康的人更有可能接受疫苗，所以，如果所有存在危險(xiǎn)因素的老年人都接納疫苗，疫苗的有效性則可能會(huì)進(jìn)一步增加；大多數(shù)低危老年人是首次接種，而高危老年人卻不只接種一次，堅(jiān)持每年接種效果會(huì)更好，因此在堅(jiān)持每年接種后，疫苗接種的有效性也會(huì)進(jìn)一步增加。

總之，上述臨床研究的證據(jù)均支持對(duì)所有CVD患者接種流感疫苗，除非有禁忌證。將來(lái)的試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步闡明流感疫苗對(duì)于年輕和年老CVD患者的相對(duì)益處[3]。

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R373.1；R54

A

1001-0025（2010）01-0044-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.01.014

汪 藝（1973-），女，主治醫(yī)師，碩士研究生。

2009-10-23

2009-12-07