清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的研究概述1)

祝美珍,尹記麗

大量研究表明,腦缺血損傷的病理機(jī)制是多因素、眾靶點(diǎn)相互作用的結(jié)果,其中“缺血→炎癥→血栓→再缺血”是一條重要的惡性損害鏈鎖反應(yīng)。越來越多的資料表明,炎癥反應(yīng)在缺血性腦損傷中起著重要作用[1,2]。腦缺血時(shí)炎癥反應(yīng)促進(jìn)了繼發(fā)性腦損害,是腦缺血損傷的主要原因之一。目前應(yīng)用清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的研究從理論探討到實(shí)驗(yàn)臨床都取得了重大的研究進(jìn)展。

1 清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的理論研究

腦缺血炎癥損傷,即腦缺血后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),是一種缺血區(qū)內(nèi)各種細(xì)胞相互作用的動(dòng)態(tài)過程,缺氧、鈣超載及自由基損傷均可誘導(dǎo)腦組織炎癥反應(yīng)。腦缺血后,受損的腦細(xì)胞產(chǎn)生大量血小板激活因子、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞 介素(IL)-1等炎性介質(zhì),腦受損區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子-1(ICAM-1)、P選擇素和E選擇素表達(dá)增加,黏附分子和中性粒細(xì)胞表面的互補(bǔ)受體反應(yīng),介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附,穿過血管壁進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞隨中性粒細(xì)胞也到達(dá)缺血的腦組織。這些聚集、浸潤的白細(xì)胞不僅能夠直接阻塞微血管,而且還能產(chǎn)生縮血管物質(zhì),引起血管收縮,降低血流量,加重腦缺血;同時(shí),活化的炎性細(xì)胞還可釋放自由基、蛋白水解酶等細(xì)胞毒性物質(zhì),導(dǎo)致缺血細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。

腦缺血損傷屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)范疇,亦稱缺血性中風(fēng)。中醫(yī)認(rèn)為缺血性中風(fēng)是各種致病因素相互作用,阻塞脈絡(luò),填塞清竅所致。病變?cè)缙?多屬中風(fēng)中經(jīng)證,無神志改變。中風(fēng)急性期癥狀復(fù)雜多樣,病機(jī)轉(zhuǎn)化迅速,體現(xiàn)著風(fēng)性善行數(shù)變的特性,發(fā)病時(shí)為中經(jīng)證,但風(fēng)痰瘀血相搏,人體氣血運(yùn)行逆亂,邪實(shí)充斥三焦,阻滯中腑,蘊(yùn)而發(fā)熱,發(fā)為瘀痰熱毒腑實(shí)并存的缺血性中風(fēng)重證,進(jìn)一步風(fēng)火痰瘀上擾清竅,瘀阻絡(luò)破且毒損腦絡(luò),津液旁滲,為痰為飲,形成西醫(yī)所謂“腦水腫”,損害腦神機(jī),致神識(shí)恍惚而轉(zhuǎn)為中腑;若邪氣不除,耗氣傷陰,正氣衰敗,損及命門,以致大汗淋漓,舌卷囊縮,陽氣外脫,發(fā)為中臟,病為不治。因此說,缺血性中風(fēng)的病理因素有“風(fēng)、火(熱)、痰(飲)、瘀、毒”五種,病理轉(zhuǎn)歸為“腦髓神機(jī)損傷”,病理關(guān)鍵為“熱毒壅塞”。清代名醫(yī)尤在涇提出“內(nèi)風(fēng)之氣,多從熱化”,而古人有“風(fēng)從火出,是證不可治風(fēng),惟治其熱”之說,《內(nèi)經(jīng)》亦有“風(fēng)淫于內(nèi),治以辛涼”之論,《外臺(tái)秘要》則云:“中風(fēng)多從熱起”。治療此證,不除其熱,不清其心,則風(fēng)亦無由自消,而煩悶不得自解。李河間亦云:“但治其熱,而風(fēng)亦自消也”。

中科院王永炎院士提出了“毒損腦絡(luò)”理論,在此基礎(chǔ)上,“毒”的范圍包括了熱、火、痰、瘀,對(duì)應(yīng)“炎癥反應(yīng)”[3,4]。毒是由風(fēng)、火、痰、瘀之邪蘊(yùn)藏蓄積、郁久頑惡所化,以形容危害程度深、范圍廣及治療的難度大。其中“火熱”強(qiáng)調(diào)了中風(fēng)后軀體呈向“發(fā)熱”的趨勢(shì),“痰”強(qiáng)調(diào)代謝廢物的蓄積,“瘀”則是指血流不暢,出現(xiàn)繼發(fā)性腦梗死后血栓形成、炎癥分子表達(dá)、炎癥細(xì)胞聚集而造成神經(jīng)毒性與神經(jīng)損傷。正如《素問玄機(jī)原病式?六氣為病》云:“凡人風(fēng)病,多因熱等,而風(fēng)燥者為其兼化,以熱為其主也……所以中風(fēng)偏癱者,皆為熱甚故也”。中風(fēng)后,瘀毒、熱毒、痰毒等毒邪是破壞形體,損傷腦絡(luò)包括經(jīng)絡(luò)、孫絡(luò)與浮絡(luò)的重要病理產(chǎn)物。當(dāng)代著名中醫(yī)學(xué)家任繼學(xué)教授亦指出:“瘀血既成,熱毒內(nèi)生,瘀塞更甚”。

2 清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的實(shí)驗(yàn)研究

為探討清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的作用機(jī)制,許多學(xué)者對(duì)具有清熱化瘀功效的單味中藥防治缺血性卒中進(jìn)行了深入的實(shí)驗(yàn)研究。研究表明,不少中藥具有改善微灌流、減輕腦損害、保護(hù)神經(jīng)元,促進(jìn)神經(jīng)元機(jī)能聯(lián)系再建的功效[4]。如王琴等[5]通過研究證實(shí)丹參對(duì)心、肝、肺、腦等多種組織器官的缺血再灌注損傷具有明顯作用,主要通過以下途徑:清除氧自由基;保護(hù)線粒體,改善能量代謝;減輕鈣超負(fù)荷,調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)定;調(diào)整血栓素(TXA2)/前列環(huán)素(PGI2)平衡;內(nèi)皮素(ET)、NO的影響。丹參可從降低神經(jīng)細(xì)胞的損傷、抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、影響神經(jīng)遞質(zhì)及血管活性物質(zhì)的表達(dá)等多個(gè)方面起到腦缺血保護(hù)作用。黃芪亦可通過抑制腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮腦保護(hù)作用,其抗凋亡機(jī)制可能與下調(diào)凋亡相關(guān)基因Jun蛋白的表達(dá)有關(guān),還能顯著降低大鼠缺血再灌注后大腦皮層的IL-β含量及髓過氧化物酶(MPO)的活性,降低缺血再灌注后腦組織中的中性粒細(xì)胞浸潤,從而減輕腦缺血再灌注損傷(CIRI)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮腦保護(hù)作用[6]。

很多學(xué)者也對(duì)不少中藥提取物防治腦缺血炎癥損傷進(jìn)行了深入的實(shí)驗(yàn)研究。王文安等[7]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可縮小糖尿病大鼠腦缺血-再灌注損傷的腦梗死體積,減輕白細(xì)胞浸潤程度,其保護(hù)作用是通過抗炎途徑來實(shí)現(xiàn)的,并與抑制細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)有關(guān)。丹參酮ⅡA為丹參酮(丹參的有效活性成分)中含量最高的活性成分,可以提高腦缺血再灌注損傷后小鼠腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低丙二醛(M DA)含量,對(duì)腦缺血及其再灌注損傷均具有保護(hù)作用[8]。尹艷艷等[9]研究發(fā)現(xiàn)黃芪總苷對(duì)大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)有一定的促進(jìn)作用,闡述其機(jī)制可能與促進(jìn)BDNF和 TrkB mRNA表達(dá)、抑制p75NTR mRNA的表達(dá)有關(guān)。川芎嗪具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗脂質(zhì)氧化、增加NO等作用,常用于缺血性腦血管疾病及其后遺癥的治療。祁存芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷后川芎嗪通過改善神經(jīng)元變性壞死程度,緩解大鼠神經(jīng)功能損傷癥狀,起到神經(jīng)保護(hù)作用。黃梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)三七提取物三七二醇皂苷預(yù)處理誘導(dǎo)了腦缺血耐受,對(duì)將要發(fā)生的嚴(yán)重腦缺血具有保護(hù)作用,抑制炎性反應(yīng)可能是三七二醇皂苷預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受重要機(jī)制。并推測三七二醇皂苷的神經(jīng)保護(hù)作用主要通過抑制急性腦缺血后IL-18的表達(dá),進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng),抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌,減輕白細(xì)胞的組織浸潤,從而減輕由此導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)及其級(jí)聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn),同時(shí)抑制興奮性氨基酸、NO、氧自由基等的釋放也是其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的重要途徑。

不少學(xué)者也對(duì)許多中藥方劑防治腦缺血炎癥損傷進(jìn)行了深入的實(shí)驗(yàn)研究。胡躍強(qiáng)等[12]研究表明,清熱化瘀顆?？赏ㄟ^阻斷IL-1的生成,進(jìn)一步抑制IL-8、sICAM-1的生成,達(dá)到改善神經(jīng)功能缺損,提高臨床療效的目的。周慶博等[13]研究表明,腦寧康顆粒(野菊花、夏枯草、重樓、半邊蓮、大黃、水蛭、陳皮、川芎等)對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦寧康能降低腦缺血再灌注損傷后病理性升高的血清腫瘤壞死因子,為其防治缺血性腦血管病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。龍華君等[14]觀察到具有清熱化瘀功效的清熱化瘀方對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用,能通過上調(diào)Bcl-2,下調(diào)Bax和增加Bcl-2/Bax表達(dá)比來降低大腦缺血再灌注大腦的凋亡細(xì)胞的數(shù)量。王軍等[15]實(shí)驗(yàn)研究表明,腦血通口服液(天麻、鉤藤、瓜蔞、鮮竹瀝、赤芍、水蛭等)能明顯改善腦缺血大鼠神經(jīng)病學(xué)癥狀、縮小腦梗死面積、促進(jìn)壞死灶內(nèi)出血吸收和膠質(zhì)細(xì)胞增生修復(fù),減少周圍區(qū)水腫和炎性反應(yīng),具有明顯的腦保護(hù)作用。史佳巍等[16]通過實(shí)驗(yàn)觀察亦指出丹星通絡(luò)湯(黃芪、三七、丹參、川芎、膽南星等組成)能減輕腦組織的缺血再灌注損傷,改善神經(jīng)功能缺損。付曉春等[17]研究觀察到黃連解毒湯(黃連、黃柏、黃芩、梔子)可通過下調(diào)Caspase-3的表達(dá)抑制腦細(xì)胞凋亡,具有腦保護(hù)作用。高秀芬等[18]觀察到具有醒腦開竅、活血化瘀、抗炎解毒功效的醒腦靜注射液通過對(duì)TNF-α與ICAM-1表達(dá)的抑制,有效控制了炎癥反應(yīng)引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),提示醒腦靜注射液神經(jīng)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。

3 清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的臨床研究

隨著中風(fēng)病“絡(luò)病”和“毒邪”理論的提出,清熱化瘀法治療中風(fēng)病越來越受到人們的重視。王永炎[19]指出,中風(fēng)病急性期所產(chǎn)生的毒性病理產(chǎn)物,不僅參與了腦神經(jīng)損傷鏈的病理過程,并且是中風(fēng)病病情險(xiǎn)惡、難以治愈的關(guān)鍵,在治療用藥方面當(dāng)以清熱解毒為基本原則,及時(shí)清除及抑制這些毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生,可有效提高中風(fēng)病治愈率,改善預(yù)后。胡躍強(qiáng)等[20]在西醫(yī)常規(guī)用藥基礎(chǔ)上,自擬康腦神顆粒(水牛角、丹參、赤芍、酒大黃、地龍等)治療急性腦梗死患者69例,總有效率88.57%,結(jié)果顯示:治療組臨床療效即對(duì)神經(jīng)功能、IL-1β、IL-8、sICAM-1的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組。說明清熱化瘀法具有抑制炎性細(xì)胞因子、黏附分子等的過度產(chǎn)生,進(jìn)而保護(hù)腦缺血損傷的作用機(jī)制之一。胡躍強(qiáng)等[21]以清熱化瘀顆粒(水牛角、丹參、赤芍、酒大黃、地龍等)治療急性腦梗死患者69例,總有效率 88.57%,結(jié)果:治療組顯效率和總有效率均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05);治療組在中醫(yī)證候療效和中醫(yī)證候積分值方面也優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05),在改善神經(jīng)功能方面,以及降低血小板黏附率和纖維蛋白原含量方面,治療組均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。提示:清熱化瘀法是治療風(fēng)火痰瘀痹阻脈絡(luò)型急性腦梗死有效的治療方法。吳云虎等[22]自擬清熱通脈膠囊治療急性腦梗死患者60例,治療組總有效率90.00%,對(duì)照組總有效率為63.33%,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)果:清熱通脈膠囊能顯著降低患者血清中IL-1β、ICAM-1的水平,能顯著促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。同樣說明清熱化瘀法對(duì)急性腦梗死有良好的腦保護(hù)作用,并明確闡述其作用機(jī)制在于通過降低腦組織中的IL-1β、ICAM-1的表達(dá)水平,從而減輕缺血性炎癥反應(yīng),起到對(duì)缺血腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 問題與展望

目前,清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的研究已受到國內(nèi)學(xué)者的普遍關(guān)注,但對(duì)清熱化瘀法的配伍組方、作用機(jī)制等方面的研究仍有待深入開展。已有的研究結(jié)果表明,清熱化瘀法防治缺血性腦血管病,具有良好的抗炎癥反應(yīng)作用和抗腦水腫作用,對(duì)腦組織有較好的保護(hù)作用,能降低患者病死率和致殘率,對(duì)該治法進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究,將有著更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

[1]F rijns CJ,Kappelle LJ.Inflammatory cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascular disease[J].Stroke,2002,33:2115-2122.

[2]Jean WC,Spellman SR,Nussbaum ES,et al.Reperfusion injury after focal cerebral ischemia:The role of inflammation and the therapeutic horizon[J].Neurosurgery,1998,43:1382-1396.

[3]常富業(yè),王永炎.中風(fēng)病毒邪論[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2004,27(1):3-6.

[4]李澎濤,王永炎,黃啟福.“毒損腦絡(luò)”病機(jī)假說的形成及其理論與實(shí)踐意義[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2001,24(1):1-6.

[5]王琴,呂圭源,劉小瑜.丹參抗腦缺血在神經(jīng)細(xì)胞、分子及遞質(zhì)水平的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床,2007,10(4):235-238.

[6]曲友直,趙燕玲,趙振偉,等,黃芪對(duì)腦缺血再灌注后腦組織IL-1β含量及MPO活性的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2006,15(2):176.

[7]王文安,蔡定芳,呂傳真,等.黃芩甙對(duì)糖尿病大鼠腦缺血-再灌注損傷的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2002,9(2):111-113.

[8]何曉靜,王守濤,周娟,等.丹參酮ⅡA乳劑對(duì)小鼠腦缺血的保護(hù)作用[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2007,23(5):553-555.

[9]尹艷艷,李衛(wèi)平,李維祖,等.黃芪總苷對(duì)大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷后BDNF、T rkB和p75NT R mRNA表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2009,25(5):672-676.

[10]祁存芳,劉勇,張建水,等.川芎嗪對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)作用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(25):3908-3909.

[11]黃梅,陳衛(wèi)銀,朱觀祥,等.三七二醇皂甙預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受及對(duì)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)mRNA表達(dá)的影響[J].河北中醫(yī),2009,31(4):609-612.

[12]胡躍強(qiáng),胡國恒,吳云虎,等.清熱化瘀顆粒治療急性缺血性中風(fēng)的臨床研究[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2004,28(1):31-33.

[13]周慶博,邵念方,陳融,等.清熱解毒法對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2002,16(3):50-53.

[14]龍華君,胡國恒,周珂,等.清熱化瘀方對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注后Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2007,45(13):1840.

[15]王軍,于震,周紅霞,等.腦血通對(duì)局灶性腦缺血大鼠病理改變的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2001,28(11):701-702.

[16]史佳巍,劉耘,袁翔宇.丹星通絡(luò)湯對(duì)腦缺血再灌注大鼠Caspase-3表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(5):1021-1023.

[17]付曉春,徐哲,何影,等.黃連解毒湯對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注后的保護(hù)作用及其對(duì)caspase-3表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18(14):1598-1599.

[18]高秀芬,吳玉生.醒腦靜注射液對(duì)大鼠急性腦缺血炎癥損傷的保護(hù)作用[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2008,25(7):847-848.

[19]王永炎.關(guān)于提高腦血管疾病療效難點(diǎn)的思考[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1997,17(1):185.

[20]胡躍強(qiáng),胡國恒,吳云虎,等.康腦神顆粒治療急性腦梗死臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥,2004,13(7):413-414.

[21]胡躍強(qiáng),胡國恒,吳云虎,等.清熱化瘀顆粒治療急性腦梗塞臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2004,31(2):120-121.

[22]吳云虎,任丁,王銀山,等.清熱通脈膠囊治療急性腦梗死神經(jīng)保護(hù)作用的臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008,35(11):1683-1685.