線粒體呼吸鏈功能異常在帕金森病中作用的研究進(jìn)展

張 穎綜述, 胡國華審校

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,以黑質(zhì)多巴胺(dopam in,DA)能神經(jīng)元變性缺失和路易小體(Lewy body)形成為病理特征,臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等。PD的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,迄今仍未徹底明確,目前最受關(guān)注的幾個(gè)機(jī)制有氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能障礙等,多種發(fā)病機(jī)制之間存在緊密的聯(lián)系,相互作用。自從發(fā)現(xiàn)MPTP在腦內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物 MPP+能抑制黑質(zhì)部線粒體復(fù)合體I活性后,線粒體功能異常就成為研究 PD發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)。一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),編碼線粒體的基因突變、缺失或內(nèi)外源毒素導(dǎo)致線粒功能失常,從而繼發(fā)引起其它如氧化應(yīng)激、蛋白酶體功能障礙等反應(yīng),促使PD發(fā)生,說明線粒體功能失調(diào)為 PD重要致病因素之一。在帕金森病的研究中,線粒體功能的失調(diào)最重要的一個(gè)機(jī)制就是線粒體呼吸鏈功能缺陷,本文就線粒體呼吸鏈在PD發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 PD患者線粒體呼吸鏈功能缺失是 PD發(fā)病的關(guān)鍵性因素

1.1 線粒體功能失調(diào)與PD發(fā)病關(guān)系密切

腦組織對(duì)能量供給的改變非常敏感,缺氧會(huì)造成腦組織神經(jīng)細(xì)胞死亡,導(dǎo)致神經(jīng)退行性變發(fā)生。線粒體呼吸鏈損傷或線粒體基因組改變等引起線粒體功能失調(diào),從而影響腦的能量供給。腦組織不同區(qū)域?qū)θ毖醯拿舾行圆煌?黑質(zhì)紋狀體部位的神經(jīng)元在缺氧狀態(tài)下易引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致自由基升高,從而造成神經(jīng)細(xì)胞的死亡,引起 PD的發(fā)生。有實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道,在嚙齒類PD動(dòng)物模型腦組織不同部位的神經(jīng)元中線粒體的數(shù)目及形態(tài)并不相同,PD腦組織中黑質(zhì)致密帶區(qū)多巴胺神經(jīng)元中的線粒體數(shù)量較腦組織其它部位(如腹側(cè)背蓋區(qū)、束間神經(jīng)元等)相對(duì)減少[1]。說明線粒體與 PD的發(fā)病有著密切的聯(lián)系[2],而預(yù)防或者糾正線粒體的功能失調(diào)對(duì)大多數(shù)帕金森病患者的治療有利[3]。

1.2 線粒體呼吸鏈損傷在PD病中存在

線粒體呼吸鏈又稱電子傳遞鏈,是位于線粒體內(nèi)膜上的一系列電子傳遞體系。當(dāng)線粒體受到損傷時(shí),線粒體膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,引起電子傳遞效率下降,一方面是合成 ATP不足,另一方面產(chǎn)生更多的漏電子,使得氧自由基增加,損傷細(xì)胞。目前對(duì)于線粒體呼吸鏈功能缺失的研究主要集中在復(fù)合體 I(complex I)上。有研究用免疫組化方法分析發(fā)現(xiàn) PD黑質(zhì)呼吸鏈酶復(fù)合體 I染色明顯減弱,而且主要位于含有神經(jīng)黑色素的神經(jīng)元[4]。另有研究表明 PD患者 SNpc區(qū)、紋狀體、骨骼肌和血小板線粒體的復(fù)合體 I功能減低 30%多[5]。最近研究發(fā)現(xiàn),在 PD中線粒體復(fù)合體 I的功能缺陷在腦組織中并不只局限于黑質(zhì)部,Parker等[6]研究 PD模型及老年化的腦模型中線粒體呼吸鏈復(fù)合體的活性情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)合體 I活性在帕金森組額葉皮質(zhì)中也顯著降低。線粒體復(fù)合體 I缺陷(包括數(shù)量減少和活性降低)在帕金森病線粒體功能障礙中起著核心的作用[7],復(fù)合體I的功能缺陷使活性氧增加,這些活性氧能誘發(fā)氧化應(yīng)激,從而損傷細(xì)胞;復(fù)合體I的功能損傷可以引起人腦多巴胺能神經(jīng)元胞漿內(nèi) α-突觸核蛋白的聚集[8]。

目前對(duì)于呼吸鏈中復(fù)合體 II、III和 IV與 PD的發(fā)病關(guān)系的研究報(bào)道較少,Parker等[6]研究顯示復(fù)合體 II、III和 IV在兩組腦中變化無明顯差別,有待于我們進(jìn)行深入研究。由于線粒體分離比較困難,而呼吸鏈功能又是在純化后的線粒體進(jìn)行檢測(cè)才比較準(zhǔn)確,所以選擇可靠的方法檢測(cè)復(fù)合體活性在這類實(shí)驗(yàn)中有著重要的意義。

2 導(dǎo)致線粒體呼吸鏈損傷的原因及在 PD發(fā)生過程中的作用機(jī)制

線粒體呼吸鏈損傷在PD的發(fā)生中通常不是始發(fā)因素,是由其它因素如外源性毒素的作用、編碼呼吸鏈的基因異常、氧化應(yīng)激、蛋白酶體功能障礙、體內(nèi)代謝產(chǎn)物如 NO的聚集等因素誘發(fā)其功能的缺陷,然后通過與其它機(jī)制共同作用導(dǎo)致PD的發(fā)生。PD的發(fā)生常為幾種因素共同作用產(chǎn)生,并且這些因素相互為因果,其間的關(guān)系密切。線粒體的功能失調(diào)在PD的發(fā)生中處于核心位置,從研究呼吸鏈方面入手研究PD的發(fā)生有重要的意義。

2.1 環(huán)境毒素的致病作用

2.1.1 MPTP類似物對(duì)呼吸鏈的抑制作用 MPTP是目前研究最多的與PD相關(guān)的環(huán)境有毒物質(zhì)。MPTP是一種高脂溶性物質(zhì),能夠迅速通過血腦屏障,經(jīng)代謝產(chǎn)生具有毒性作用的MPP+,當(dāng)后者進(jìn)入DA能神經(jīng)元后,被線粒體主動(dòng)攝取而濃集,特異性抑制氧化呼吸鏈復(fù)合體I和電子傳遞,減少ATP生成而使能量耗竭,同時(shí)增強(qiáng)多巴胺依賴性氧化應(yīng)激。目前利用MPTP制備與人類 PD相似的動(dòng)物模型,廣泛用于PD的研究。自然界中存在的食物或者植物中有一些類似MPTP的物質(zhì),它們極易透過血腦屏障進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng),抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I,導(dǎo)致線粒體功能障礙和神經(jīng)元死亡。如果人類接觸到這類物質(zhì),有可能引起PD。

魚藤酮、百草枯分別為殺蟲劑及有機(jī)農(nóng)藥,與 MPP+化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,都具有高親脂性,容易透過血腦屏障,對(duì)腦組織線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的活性具有較強(qiáng)的抑制作用。盡管魚藤酮對(duì)復(fù)合體I活性抑制作用無選擇性,卻可選擇性引起黑質(zhì)紋狀體DA系統(tǒng)變性,可能與DA神經(jīng)元對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性高有關(guān)。在動(dòng)物中使用魚藤酮能夠抑制復(fù)合體 I可復(fù)制出帕金森病模型,表明抑制復(fù)合體I的成份有可能引起帕金森病。有研究報(bào)道[9],不只是魚藤酮,其它的許多商用農(nóng)藥也能直接抑制復(fù)合體I,引起線粒體氧化損傷,誘發(fā) PD的產(chǎn)生。提示我們應(yīng)該對(duì)環(huán)境中可能造成復(fù)合體 I損傷的毒素進(jìn)行深入的研究,預(yù)防由殺蟲劑和農(nóng)藥引起的PD。

2.1.2 環(huán)境中的錳對(duì)PD產(chǎn)生的影響 錳是一種微量元素,與體內(nèi)許多酶活性有關(guān),錳在腦內(nèi)沉積在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng),可降低 MAO酶活性,阻滯呼吸鏈,在體內(nèi)過量和長期蓄積能引起多巴胺能神經(jīng)元的死亡,造成神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。Chen等[10]報(bào)道了環(huán)境因素中不同價(jià)態(tài)的錳離子對(duì)PD細(xì)胞模型中的線粒體復(fù)合體 I都有抑制作用,尤其以三價(jià)的錳離子的損害作用更為嚴(yán)重,同時(shí)錳離子也對(duì)線粒體DNA的表達(dá)水平有抑制作用。有研究報(bào)道,暴露在氯化錳環(huán)境中的 PC 12細(xì)胞中線粒體呼吸鏈復(fù)合體 I被抑制,同時(shí)氧化應(yīng)激增加,提示錳可引起多巴胺能神經(jīng)元線粒體功能損傷,引起PD[11]。最近許多報(bào)道集中在煉鋼和電焊接工作中防護(hù)不當(dāng)導(dǎo)致了錳中毒并出現(xiàn)了帕金森病的癥狀,故一些學(xué)者提出錳中毒是 PD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

但是目前較多的研究者認(rèn)為錳中毒能夠引起帕金森綜合征,而并不是帕金森病,原因在于有研究對(duì)受錳毒性物質(zhì)侵害的靈長類 PD動(dòng)物模型腦部病理進(jìn)行研究,結(jié)果表明在黑質(zhì)致密部缺乏帕金森病典型的病理改變?nèi)?Lewy小體形成[12]。錳在PD中的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究,人群在環(huán)境中慢性接觸錳對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成的危害應(yīng)該引起重視。

2.1.3 β-咔啉(β-carbolines)與 PD β-咔啉是人腦中的一種自然組成成分,其來源于色氨酸及其一些衍生物的代謝產(chǎn)物,它在人體和哺乳動(dòng)物體內(nèi)可內(nèi)源性形成,并存在于人腦、血小板及血液中。β-咔啉類化合物是一類廣泛分布于自然界的生物堿,環(huán)境中以烤肉及煙霧中存在的量較大。在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提示β-咔啉會(huì)使多巴胺能神經(jīng)元比其它神經(jīng)元更易受到神經(jīng)變性的損害。目前研究發(fā)現(xiàn),β-咔啉可能與 PD的發(fā)病有關(guān),但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。β-咔啉及其一些衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPTP有相似之處,也可以在線粒體中蓄積,并能夠阻滯復(fù)合體 I的活性[13]。長期接觸煙霧環(huán)境的人有更多的機(jī)會(huì)接觸 β-咔啉類化合物,也容易導(dǎo)致 PD的發(fā)生。

2.2 體內(nèi)因素的作用

體內(nèi)與線粒體功能相關(guān)的基因突變及基因調(diào)控失衡,異常代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性毒物如NO、強(qiáng)氧化性的自由基、活性離子,以及其它因素如氧化應(yīng)激、泛素-蛋白酶體失調(diào)等,均可影響線粒體呼吸鏈的功能,造成線粒體功能障礙,導(dǎo)致 PD的發(fā)生,同時(shí)線粒體呼吸鏈的異常又可以反過來加劇以上致病因素的進(jìn)一步發(fā)生,形成惡性循環(huán)。

2.2.1 線粒體 DNA的突變可造成呼吸鏈功能的缺失線粒體的呼吸功能受到線粒體與核兩套基因組共同支配。線粒體復(fù)合體 I的亞基由核 DNA(nDNA)和線粒體 DNA(mtDNA)共同編碼,兩者突變均可導(dǎo)致其功能障礙。目前對(duì)于mtDNA突變影響呼吸鏈復(fù)合體功能的研究開展的較多。mtDNA結(jié)構(gòu)非常緊密,其序列中 93%是編碼基因,無內(nèi)含子。由于它沒有組蛋白的保護(hù),所以無法對(duì) DNA序列的突變進(jìn)行完全的修復(fù)。線粒體在生成 ATP的過程中也產(chǎn)生了一些自由基和活性氧,這些活性氧很容易誘使 mtDNA突變。mtDNA編碼了電子傳遞鏈中 5種酶復(fù)合體的 13個(gè)亞基,mtDNA突變的直接后果是影響了這幾種酶復(fù)合體的功能,導(dǎo)致線粒體呼吸功能下降,能量產(chǎn)出降低,最終影響到腦細(xì)胞的正常功能。

有研究表明部分患者的復(fù)合體 I的缺陷很可能是由m tDNA的損傷引起的,細(xì)胞雜交技術(shù)對(duì) m tDNA畸變?cè)?PD發(fā)病的重要性提供了強(qiáng)有力支持,PD雜交細(xì)胞中的m tDNA來源于 PD供體,表達(dá)于宿主細(xì)胞 ρ0細(xì)胞(線粒體缺失細(xì)胞)的細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)背景中。Ghosh等[14]研究PD患者的雜交細(xì)胞 (cybrid),結(jié)果表明PD患者血小板中局部呼吸鏈缺陷,同時(shí)存在氧化應(yīng)激的增加及鈣平衡的打破,提示來源于疾病供體的具有缺陷性的m tDNA能夠引起cybrid生物化學(xué)表型的改變。近年有研究發(fā)現(xiàn),將 PD患者的線粒體轉(zhuǎn)入cybrid系統(tǒng)后,有很持續(xù)的復(fù)合體I活性降低和活性氧自由基產(chǎn)生的增多及l(fā)ewy包涵體形成[15],充分的證實(shí)了 mtDNA突變能夠影響PD線粒體呼吸鏈功能。

目前對(duì)于mtDNA在PD中突變情況的研究也在開展,有研究報(bào)道,在 PD中發(fā)現(xiàn)關(guān)于復(fù)合體 I基因的點(diǎn)突變有 20種,tRNA基因的點(diǎn)突變 9種[16]。國內(nèi)有研究報(bào)道,mtDNA突變與早發(fā)性PD的發(fā)病存在相關(guān)性,A10398G突變很可能是早發(fā)性PD發(fā)病的重要原因[17]。隨著基因技術(shù)水平的提高,為研究 PD發(fā)病mtDNA相關(guān)基因提供了科學(xué)手段,有待于我們進(jìn)一步研究。

2.2.2 氧化應(yīng)激與線粒體呼吸鏈功能失調(diào) 氧化應(yīng)激與線粒體功能缺失在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中相互作用,關(guān)系密切[18,19]。正常生理?xiàng)l件細(xì)胞漿和線粒體基質(zhì)中有完善的抗氧化防御體系,可保持活性氧在一個(gè)比較低的生理濃度。在病理情況下,活性氧產(chǎn)生過多,將會(huì)損傷細(xì)胞漿和線粒體內(nèi)的幾乎所有物質(zhì),引起脂質(zhì)過氧化,膜流動(dòng)性降低,蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)改變,損傷 DNA,再通過各種途徑釋放與凋亡有關(guān)的蛋白質(zhì)包括細(xì)胞色素 C和caspase,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,影響組織和器官正常功能的發(fā)揮。在 PD中有許多潛在的因素,包括線粒體功能失調(diào)、游離鐵水平的增加以及抗氧化防御體系中游離自由基的增加等能夠?qū)е卵趸瘧?yīng)激。

細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生主要來源于線粒體的電子傳遞鏈,在PD腦組織線粒體復(fù)合體功能降低,其中復(fù)合體I下降最明顯。線粒體能量耗竭必然繼發(fā)產(chǎn)生大量氧自由基,線粒體復(fù)合物的減少可使電子漏失直接進(jìn)入氧分子,促進(jìn)自由基產(chǎn)生,同時(shí)電子傳遞鏈末端的線粒體復(fù)合體更容易受到 H2O2引起的氧化應(yīng)激損害。復(fù)合體I缺陷和氧化應(yīng)激是帕金森病的兩個(gè)主要因素,二者是相互關(guān)聯(lián)的,復(fù)合體I的抑制導(dǎo)致活性氧簇的增加,活性氧增多導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反過來又抑制復(fù)合體I的功能。此外復(fù)合體 I功能缺陷還與其本身的異常聚集有聯(lián)系[20],復(fù)合體I功能降低的原因常為多種因素的綜合作用。

2.2.3 蛋白酶體活性減少與線粒體呼吸鏈功能失調(diào)蛋白酶體是一種多價(jià)復(fù)合酶,分布于細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核內(nèi),是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要的中性蛋白水解酶,可占細(xì)胞蛋白質(zhì)總量的 1%,是泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome pathway,UPS)中的催化酶。UPS是蛋白質(zhì)選擇性降解的主要方式,可以清除真核細(xì)胞中由于突變、損傷和異常折疊的蛋白質(zhì),維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,其功能的異常與否至關(guān)重要。在PD的黑質(zhì)部位有兩種生物化學(xué)缺陷,即線粒體復(fù)合體I的活性缺失和蛋白酶體活性的減少。蛋白酶體抑制物增加了神經(jīng)細(xì)胞對(duì)毒性物質(zhì)及氧自由基水平的易感性,以及加重了由復(fù)合體I抑制造成的能量供應(yīng)障礙,使氧化應(yīng)激產(chǎn)生增加[21]。氧化應(yīng)激則能直接損害蛋白酶體的催化進(jìn)程以及蛋白酶體本身,而蛋白酶體功能的損害又導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生[22]。

Duke等[23]采用假設(shè)來源途徑的微芯片分析數(shù)據(jù)(hypothesis-driven approach in analysingmicroarray data)的方法分析PD黑質(zhì)部位線粒體和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的基因表達(dá)情況,結(jié)果表明在線粒體及泛素蛋白-酶體系統(tǒng)中的基因表達(dá)情況具有一致性,說明線粒體及蛋白酶體來源于相同的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),而這個(gè)網(wǎng)絡(luò)在 PD中被破壞,更進(jìn)一步說明了呼吸鏈功能的缺失和蛋白酶體系統(tǒng)的失調(diào)是同時(shí)存在于 PD中的,二者相互協(xié)同,互相擴(kuò)大了對(duì) PD黑質(zhì)部位的損傷效應(yīng)。

2.2.4 過量的 NO影響線粒體呼吸鏈功能 人體內(nèi)部生理情況下可合成內(nèi)源性一氧化氮(Nitric Oxide,NO),其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與腦內(nèi)許多生理過程。但過量的NO可表現(xiàn)出細(xì)胞毒性,引起腦細(xì)胞損傷。NO與超氧陰離子相互作用形成過氧亞硝酸鹽(peroxynitrite,ONOO-),ONOO-可以抑制細(xì)胞線粒體氧化呼吸鏈的作用,還可以抑制呼吸酶的活性,并可損傷線粒體膜和線粒體 DNA,使線粒體功能受損、細(xì)胞能量衰竭、ATP生成缺乏,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)毒作用的敏感性增高,細(xì)胞變性死亡,從而成為 PD的一個(gè)發(fā)病誘因。

3 針對(duì)糾正線粒體呼吸鏈功能異常所開展的治療對(duì)策

目前針對(duì)線粒體復(fù)合體I及氧化應(yīng)激作用而開展的 PD的治療研究也在進(jìn)行,有研究報(bào)道,ONOO-這種細(xì)胞代謝產(chǎn)生的毒性氧化劑對(duì)復(fù)合體 I活性有抑制作用,而鈣離子有保護(hù)復(fù)合體 I免受過氧亞硝酸鹽抑制的作用。因而應(yīng)用鈣離子來拮抗 PD的氧化應(yīng)激可能作為一個(gè)治療方法[24]。輔酶Q 10是線粒體呼吸鏈的基本輔助因子,是細(xì)胞呼吸和細(xì)胞代謝的激活劑,可以直接對(duì)抗自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng),提高氧化能力。輔酶 Q10與清除自由基,減少氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)節(jié)線粒體功能障礙和穩(wěn)定細(xì)胞膜作用有關(guān),輔酶 Q 10有可能減緩帕金森病發(fā)展速度、延長患者生存時(shí)間,提高患者生存質(zhì)量。目前國外口服輔酶 Q10治療PD已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究[25]。

綜上,線粒體功能異常與 PD的發(fā)病有著密切的關(guān)系,進(jìn)一步研究線粒體呼吸鏈功能異常在 PD發(fā)病中的確切作用機(jī)制,對(duì)PD的防治有很重要的意義。

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