認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生化標(biāo)志物及治療進展

程瑩瑩綜述, 馮加純審校

引起認(rèn)知功能障礙的疾病有很多,包括 Alzheimer氏病(AD)、慢性腦缺血、血管性癡呆(vascular dementia,VD)等等。無論是哪一種病引起的認(rèn)知功能障礙,其最終導(dǎo)致的結(jié)果是患者的日常生活、學(xué)習(xí)工作受到影響,給家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。認(rèn)知功能障礙的檢測在臨床上主要是依賴各類標(biāo)準(zhǔn)化的心理測驗量表。任何一種量表或行為學(xué)檢測工具都具有其局限性,只能作為重要的參考資料,診斷還需結(jié)合影像學(xué)、電生理、神經(jīng)生化學(xué)檢查結(jié)果等。本文主要對認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生化標(biāo)志物及近幾年的治療進展做一概述。

1 診斷應(yīng)用

1.1 β淀粉樣蛋白(amyloid-βpeptide,Aβ)及其前體Aβ毒性機制一直是 AD發(fā)病機制的核心假說,Aβ來源于淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein,APP),是 Alzheimer病神經(jīng)病理學(xué)的特征,在 CSF和血液中都能檢出。Aβ可引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細胞死亡,或激活補體、小膠質(zhì)細胞,通過炎性機制加速細胞死亡。有學(xué)者認(rèn)為聚集態(tài)的 Aβ即可溶性的 Aβ聚集成不溶性的 Aβ才具有更強的毒性[1]。更有學(xué)者應(yīng)用 Aβ1-15肽疫苗接種 Tg2576鼠后可以改善其學(xué)習(xí)記憶能力,間接證實其在發(fā)病中的作用[2]。目前,Aβ已作為 AD的首選生化標(biāo)志物。

APP是 Aβ的前體,有研究發(fā)現(xiàn) AD患者血小板中 APP亞型比率發(fā)生變化。血小板中,150k D的APP可以轉(zhuǎn)化120-130k D與 110k D的羰基縮短的類型。高分子量 APP與低分子量的 APP比值即人異構(gòu)體比率,在AD患者及輕微認(rèn)知損害的患者中這一比率升高,而其他精神異常疾病則不存在這一變化,這對 AD診斷的敏感性和特異性可達 80% ～95%[3]。并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn),APP異構(gòu)體比率的下降與AD的嚴(yán)重程度及進展具有相關(guān)性[4]。

1.2 與 Aβ代謝相關(guān)的 α2巨球蛋白(α2M) α2M是α巨球蛋白的一種,是一種分子質(zhì)量相對較高的血漿糖蛋白,基因定位于 12號染色體上,編碼一種蛋白酶抑制劑,該抑制劑能調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的降解和清除。有學(xué)者認(rèn)為 α2M與 Aβ高親和力可以防止Aβ纖維蛋白形成、聚集而引起的神經(jīng)細胞毒性。遺傳學(xué)證據(jù)表明 α2M基因突變是AD發(fā)病基因之一。有學(xué)者通過動物實驗證實過量的 α2M可通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)使 Aβ-β-極低密度脂蛋白復(fù)合體進入成纖維細胞及海馬旁回細胞,通過胞飲作用調(diào)控Aβ的分解和清除。Blackerd等[5]報道 α2M-2外顯子的缺失使 AD患病風(fēng)險增加 4倍。當(dāng)α2M基因突變時可以減慢淀粉樣蛋白的清除,從而導(dǎo)致這種蛋白質(zhì)的堆積而產(chǎn)生毒性作用。有報道對 3個獨立樣本進行綜合分析表明,門診具有認(rèn)知障礙的患者發(fā)病與 α2M的存在具有相關(guān)性[6]。

1.3 神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白(Tau蛋白) Tau蛋白是正常人腦內(nèi)存在的磷蛋白,基因位于 17號染色體,是含量最高的微管相關(guān)蛋白,大量存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),其作用為聚合形成微管,而微管是維持神經(jīng)細胞骨架完整性及胞體和軸突物質(zhì)轉(zhuǎn)運所必需的結(jié)構(gòu)。而AD患者腦中各部位的神經(jīng)元胞體、樹突和異常軸突中有Tau蛋白異常磷酸化[7]。體外研究表明,異常過度磷酸化的 Tau蛋白聚集成雙股螺旋絲(PHF),喪失了促進微管組裝的生物活性,導(dǎo)致細胞骨架的結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細胞死亡[8]。PHF形成被認(rèn)為是神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)形成的核心事件,是 AD特征性病理改變。而認(rèn)知功能障礙的程度與新皮質(zhì)內(nèi) NFT數(shù)目相關(guān)。AD患者中 Tau蛋白與 Aβ呈相關(guān)性[9]。大多數(shù)臨床研究報道,AD患者比對照組患者腦脊液Tau蛋白濃度增高,腦脊液 Aβ42降低,在另一項研究中,85歲 AD和 VD與非癡呆比較也有一致的結(jié)果。Hansson等[10]評價了腦脊液中生物標(biāo)記與輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者開始發(fā)展為阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)。進展為阿爾茨海默病的 MCI患者腦脊液中總 Tau蛋白(T-Tau)和磷酸 Tau蛋白(P-Tau181)的基線濃度增高,而 Aβ42濃度降低,這與以往的研究結(jié)果一致。腦脊液中Tau蛋白聯(lián)合 Aβ42對于檢測患者開始發(fā)展成阿爾茨海默病具有 95%的敏感性和 83%的特異性。不同于以往的是Hansson等對MCI患者和對照組都隨訪了長達 4～6年,因此與以往的研究比較,穩(wěn)定性 MCI的診斷更加可信。另有研究認(rèn)為,是磷酸化 Tau 231而不是總Tau蛋白與認(rèn)知功能障礙和 MCI向AD轉(zhuǎn)化有關(guān)[11]。

1.4 興奮性氨基酸及其受體 人體內(nèi)含有兩種氨基酸,分別是興奮性氨基酸(EAAs)和抑制性氨基酸(IAAs),前者包括谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp);IAAs包括:?；撬?Tau)、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)。其中 γ-氨基丁酸具有較強對抗 EAAs的作用。在正常生理條件下 EAAs/IAAs處于平衡的狀態(tài)。在腦組織細胞膜上有大量的谷氨酸受體(GluR)存在,分為親離子型谷氨酸受體(iGluR)和親代謝型谷氨酸受體(mGluR),前者又包括 NMDA受體、AMPA受體和KA受體等亞型。受體主要是參與細胞內(nèi)代謝及多種生理病理過程的激活和調(diào)節(jié)。

EAAs中Glu腦內(nèi)含量最高,它也是腦組織中含量最高的氨基酸,是 Asp含量的 3～4倍[12]。正常情況下,腦細胞內(nèi)谷氨酸的濃度約為 10mmol/L,細胞外為 0.6μmol/L,由于有血腦屏障存在,血液中的血清谷氨酸不能通過血腦屏障而引起腦組織的損傷[13]。在正常生理條件下,Glu等興奮性氨基酸在學(xué)習(xí)記憶機制中起重要作用,曾有人認(rèn)為它對大腦有營養(yǎng)修復(fù)功能。而在病理條件下受損的腦細胞可釋放出以谷氨酸為代表的EAAs,同時星形細胞對谷氨酸的攝取減少,最終導(dǎo)致大量谷氨酸在細胞外的堆積,EAAs/IAAs失調(diào),激活谷氨酸受體引起胞外 Ca2+大量內(nèi)流,使胞漿內(nèi)鈣離子濃度迅速增加,激活了磷酸脂酶 A2、磷脂酶 C等多種酶類,產(chǎn)生一系列神經(jīng)生化反應(yīng),引起遲發(fā)性神經(jīng)細胞損害,最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。近來,這一理論在神經(jīng)元培養(yǎng)中得到進一步證實[14,15]。

IAAs中GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性氨基酸,其主要來源于谷氨酸的脫羧,因此谷氨脫羧酶(GAD)的作用是增加 GABA含量,而去甲腎上腺素、ATP等多種物質(zhì)則可使腦 GABA含量減少。GABA對腦的抑制作用主要是通過改變神經(jīng)細胞膜對氯離子、鉀離子的通透性,造成氯離子內(nèi)流,鉀離子外流,形成突觸后膜超極化實現(xiàn)的[16]。腦缺血、缺氧后EAAs升高,同時伴有抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加,這是機體對抗EAAs興奮性神經(jīng)毒性的一種保護機制[17]。大量研究均證實 EAAs如谷氨酸(Glu)及其受體(如NMDA受體)含量的增高對認(rèn)知功能起到毒性作用。而IAAs多數(shù)情況下主要是作為抗EAAs的治療藥物進行研究。

1.5 乙酰膽堿及其受體、限速酶、水解酶 中樞膽堿能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、皮質(zhì)可塑性以及學(xué)習(xí)記憶過程,與腦認(rèn)知功能密切相關(guān)[18]。乙酰膽堿(acetycholine,Ach),參與調(diào)節(jié)海馬和新皮層的神經(jīng)元活動,在調(diào)節(jié)突觸可塑性方面起關(guān)鍵作用。動物實驗和臨床觀察均證實認(rèn)知功能障礙患者存在 Ach含量不足的病理改變。乙酰膽堿受體包括煙堿型受體(N受體)和毒覃堿型受體(M受體),均與認(rèn)知功能相關(guān)。很多研究證實阻斷這兩種受體可引起認(rèn)知功能障礙。Ach由膽堿和乙酰輔酶 A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)的作用下合成,一旦釋出,則在突觸間隙內(nèi)被乙酰膽堿脂酶(Acetycholinesterase,AChE)迅速水解。ChAT和 AchE共同維系著 Ach的動態(tài)平衡。ChAT是合成 Ach的限速酶,是膽堿能神經(jīng)元的特殊標(biāo)志,其分布與Ach的分布幾乎平行,可作為間接反映Ach水平的指標(biāo)[19]。Dekosky等[20]研究發(fā)現(xiàn),MCI患者上額葉和海馬區(qū)的ChAT活性上調(diào),而AD患者則顯著降低。ChAT的上調(diào)被認(rèn)為是MCI的特征性改變,這可能是阻止MCI向 AD轉(zhuǎn)化的重要因素。這種表達改變在其他研究中也得到了證實[21]。這說明在AD的早期階段,即 MCI階段膽堿能系統(tǒng)處于被保護狀況。AchE是 Ach的水解酶,在膽堿能神經(jīng)元內(nèi)活性較高,通過水解 Ach控制膽堿能神經(jīng)元突觸間的信息傳遞,從而實現(xiàn)對腦功能的控制。因此其活性可以反映膽堿能神經(jīng)元的活性并判斷腦內(nèi) Ach含量的變化[22]。Wallin等[23]發(fā)現(xiàn),VD患者腦脊液中 AchE活性與對照組比明顯降低。目前,膽堿酯酶抑制劑是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗認(rèn)知功能障礙的藥物。

1.6 單胺能神經(jīng)遞質(zhì) 單胺能神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和 5-羥色胺(5-HT)。主要參與記憶形成和保持。注意力缺陷、抑郁、行為異常均與 5-HT系統(tǒng)受損有關(guān)。動物實驗表明血管性癡呆(VD)的大鼠海馬和下丘腦中的DA、NE和 5-HT水平下降,且癡呆程度與下降程度一致[24]。VD患者的尸檢發(fā)現(xiàn):5-HT的含量下降,而單胺氧化酶活性顯著增高[25]。Truchot等[26]的研究發(fā)現(xiàn),5-HT在 MCI患者的海馬中是升高的,而在AD患者中是降低的。

2 治療應(yīng)用

2.1 干擾Aβ形成和沉積的藥物 由于 Aβ沉積被認(rèn)為是發(fā)病的主要原因之一,所以研制干擾Aβ形成和沉積的藥物也是現(xiàn)在和將來的重點方向之一。蒙特利爾的 Neurochem公司研制的Alzhemed是抗淀粉樣蛋白藥物中的最大進展,2006年已在美國開始進行III期臨床研究。

2.2 γ-氨基丁酸(GABA)衍生物 γ-氨基丁酸衍生物,通過降低血小板的活性和血細胞對血管壁的附著作用而改善微循環(huán),刺激中樞膽堿能神經(jīng)的活性以改善記憶力;促進大腦皮質(zhì)細胞代謝增加大腦對氨基酸、蛋白質(zhì)以及葡萄糖的吸收和利用,從而增加腦細胞的存活能力,使受損的神經(jīng)細胞功能恢復(fù)。代表藥物如 γ-氨基丁酸(GABA)衍生物吡拉西坦(piracetam,腦復(fù)康)和普拉西坦(pramiracetam)。

2.3 興奮性氨基酸受體拮抗劑 NMDA型受體與海馬的可塑性和學(xué)習(xí)、記憶有關(guān),其拮抗劑的代表藥物有米拉醋胺(milacemide)、環(huán)絲氨酸(cycloserine)和美金剛。美國一項 32個中心 252例中-重度 AD患者參加的 RCT表明,美金剛可延緩中-重度癡呆患者的臨床進展[27]。而另一項美國37家醫(yī)院的 404例患者參與的 RCT表明,患者應(yīng)用多奈哌齊的基礎(chǔ)上加用美金剛,可進一步改善認(rèn)知功能[28]。

2.4 膽堿酯酶抑制劑 通過抑制 AchE的活性減少Ach的分解以增加 Ach的含量而發(fā)揮治療作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)是目前研究較為成熟的藥物。包括以下幾種:(1)他克林(tacrine,THA)為可逆性 AchEI,是第一個被美國批準(zhǔn)治療 AD的臨床藥物,但因顯著的胃腸道反應(yīng)及肝毒性目前已很少使用。(2)雙他克林(bistacrine)THA的二聚體,體內(nèi) AchE抑制活性更強,口服利用度更高,副作用少,但水溶性和人體耐受性較差。(3)毒扁豆堿(physostigmine)能通過血腦屏障,易被粘膜吸收,使腦內(nèi)及血液中的AchE受到抑制,進而對抗東莨菪堿(scopolamine)所致的學(xué)習(xí)記憶障礙。但由于吸收后作用的選擇性很低,毒性大,不能用于臨床。(4)庚基毒扁豆堿(eptastigmine)為第二代可逆性AchEI,是毒扁豆堿的氨基甲酸酯衍生物,脂溶性大、作用時間長、毒性低、副作用少,對輕、中度 AD患者的治療效果比較理想。(5)加蘭他敏(galantamine)是長效可逆性AchEI,可以穿過血腦屏障,對中樞 AchE的抑制具有選擇性,在神經(jīng)元和紅細胞中抑制AchE的能力比在血液中高 50倍。2009年發(fā)表的一份長達 4年的隨機、雙盲研究指出,加蘭他敏可改善重度 AD患者的認(rèn)知功能并且安全性良好[29]。(6)多奈哌齊(Donepezil,安理申)為第二代AchEI,于 1996年 7月在美國獲批準(zhǔn)上市,1997年 3月成為英國第一個注冊治療AD的藥物[30]。該藥對中樞AchE選擇性高,作用時間長,呈可逆性,療效與他克林相近,不會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。(7)重酒石酸卡巴拉汀(exelon,艾斯能)是第二代可逆性AchEI,對中樞 AchE具有高度特異性,無肝臟毒性,能使皮質(zhì)和海馬Ach濃度升高,促進認(rèn)知和記憶功能的同時不會引起延髓控制中樞或髓質(zhì)小腦突觸聯(lián)系的紊亂。(8)石杉堿甲(huperzine,哈伯因)是一種強效的 AchEI,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可選擇性地分布于皮質(zhì)、海馬等與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的腦區(qū),治療效果好,毒性遠比他克林低。動物試驗表明石杉堿甲提高大鼠大腦皮質(zhì)Ach水平的作用要比多奈哌齊和艾斯能更強,持續(xù)時間更長;動物行為學(xué)研究也顯示石杉堿甲在提高動物的學(xué)習(xí)記憶能力方面,治療指數(shù)明顯高于他克林、毒扁豆堿和加蘭他敏[31,32]。2.5 單胺能受體激動劑

(1)腎上腺素能受體激動藥:去甲腎上腺素α2A受體激活后可改善認(rèn)知功能,作為特異性 α2A受體激動藥物的氯苯乙胍(guanfacine,胍法辛)理論上應(yīng)有改善認(rèn)知功能的作用。但由于副作用大,臨床應(yīng)用被大大降低。(2)麥角生物堿:甲磺酸雙氫麥角毒堿片(hydergine,海得琴)是麥角生物堿復(fù)合物,能直接作用于腎上腺素能、多巴胺和 5-羥色胺受體。對 26項研究的薈萃分析顯示,此類藥物能改善多種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能損害和情緒障礙[33],但由于大多數(shù)研究對認(rèn)知功能的測量指標(biāo)為主觀的評定量表,所以認(rèn)知功能提高可能是患者情緒得到改善導(dǎo)致的結(jié)果。關(guān)于麥角生物堿是否能改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的記憶能力或能否預(yù)防進展為阿爾茨海默病,目前尚無證據(jù)。

2.6 其他 鹽酸司來吉蘭(selegiline)屬單胺氧化酶抑制藥,是研究較多的抗氧化藥物;維生素 E是常用的自由基清除藥物。一項針對中、重度阿爾茨海默病患者的臨床試驗結(jié)果顯示,治療組患者分別接受鹽酸司來吉蘭(10mg/d)和(或)維生素 E(2000 IU/d)治療 2年后,盡管其認(rèn)知功能測試與安慰劑對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但治療組患者住院或死亡終點事件的出現(xiàn)時間明顯延遲[34]。鈣拮抗藥近年來被用于改善認(rèn)知功能。阿爾茨海默病患者鈣離子內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)定,細胞外鈣離子內(nèi)流,線粒體產(chǎn)生超氧自由基,而鈣拮抗藥可阻斷此過程,其代表藥物硝苯甲氧乙基異丙啶(nimodipine,尼莫地平)即是具有通過血-腦屏障作用的二氫吡啶類鈣拮抗藥。

3 展 望

通過對以上研究的學(xué)習(xí),我們發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生化標(biāo)志物多是那些在各類機制中起關(guān)鍵作用的限速酶、水解酶或受體等等,而藥物的開發(fā)也多是圍繞這些物質(zhì)展開的。對于今后的研究,我們是否可以把側(cè)重點放在某些機制中,如氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等。也許下一個治療認(rèn)知功能障礙的有效藥物就是這些機制中的關(guān)鍵酶!

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