多系統(tǒng)萎縮的臨床診斷研究進(jìn)展

何振巍綜述, 張朝東審校

多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種散發(fā)進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為兩個(gè)亞型:MSA-P型和 MSA-C型,前者是黒質(zhì)紋狀體變性,以帕金森樣癥狀為主,后者是橄欖體腦橋小腦變性,以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主。而自主神經(jīng)功能障礙,過去曾稱 Shy-Drager綜合征,是在各亞型中都常見表現(xiàn)形式。神經(jīng)病理研究可見病灶主要累及皮質(zhì)下區(qū)域,尤其是黒質(zhì)、紋狀體、下橄欖核、腦橋核和小腦。組織學(xué)標(biāo)記物是少突膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體(GCI),其主要成分是 α-共核蛋白,因此 MSA和帕金森病(PD)、路易體癡呆等被稱為 α-共核蛋白腦病。但是與二者不同的是,在 GCI形成之前,MSA患者可出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞髓磷脂堿蛋白代謝障礙,因此MSA也被認(rèn)為是髓磷脂缺乏造成軸突功能障礙的脫髓鞘疾病[1]。

MSA的流行病學(xué)資料目前報(bào)道的并不多,臨床上約10%的帕金森樣癥狀患者最終確診為MSA,其發(fā)病率大概為 16.4/10萬人,與亨廷頓舞蹈病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等相似。MSA發(fā)病年齡 30～75歲,男女比例約為1.3∶1,其生存時(shí)間平均為6～9年[2],遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于原發(fā)性帕金森病。有關(guān)MSA的發(fā)病危險(xiǎn)因素目前可知有吸煙;務(wù)農(nóng);接觸有機(jī)溶劑、塑料單體、殺蟲劑和有害金屬;以及血漿總膽固醇和高密度脂蛋白增高等[3]。MSA臨床癥狀復(fù)雜且多變,表現(xiàn)不僅局限于神經(jīng)系統(tǒng),與多種疾病鑒別相對(duì)困難,臨床誤診率極高,加之其較差的治療效果和不良的預(yù)后,因此應(yīng)該得到臨床各學(xué)科的廣泛重視。本文綜述了MSA臨床診斷最新的研究進(jìn)展,希望能對(duì)臨床醫(yī)師有所幫助。

1 自主神經(jīng)功能障礙

自主神經(jīng)功能障礙在各型 MSA中均有所表現(xiàn),有近41%的患者在發(fā)病初期就合并存在,而隨訪 5年后該比例可高達(dá) 97%。自主神經(jīng)功能障礙的存在以及其嚴(yán)重性、所累及臟器和進(jìn)展速度是 MSA與 PD和單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)的鑒別基礎(chǔ)[4],也是MSA不良預(yù)后的早期提示[5]。

1.1 排尿、排便和性功能障礙

MSA自主神經(jīng)功能障礙首要癥狀是泌尿系統(tǒng)功能障礙,其次是大腸機(jī)能障礙和性功能障礙[6]。泌尿系統(tǒng)癥狀在MSA自主神經(jīng)功能障礙癥狀中處于首位,且常為首發(fā)癥狀。盡管其在老年人群也較常見,但是難以解釋的欲望性尿失禁和膀胱排空不足,常提示MSA的存在。由于病程的進(jìn)展,尿流動(dòng)力學(xué)檢查在不同時(shí)期可有不一樣的表現(xiàn)。早期的膀胱功能障礙主要是因?yàn)槟X橋排尿中樞的變性而產(chǎn)生尿道括約肌功能異常,出現(xiàn)逼尿肌反射亢進(jìn)和膀胱頸閉合不全,因而表現(xiàn)為尿急、尿頻和欲望性尿失禁。在病程完全,病灶累及Onuf核,逼尿肌收縮能力下降,自主性排尿反射功能降低,從而產(chǎn)生排尿后殘余尿量增加和充溢性尿失禁。

MSA患者大腸機(jī)能障礙的突出表現(xiàn)是便秘,這也常出現(xiàn)在 PD患者身上。另外幾乎所有的 MSA男性患者都存在勃起功能障礙(ED),而女性患者除了少見的生殖器敏感性降低外,一般無性功能障礙。不過隨著年齡增長(zhǎng),ED在老年男性中發(fā)病率較高,因此難以作為MSA的特異性診斷。

1.2 體位性低血壓

68%MSA患者存在輕、中度的體位性低血壓(OH),表現(xiàn)為臥位轉(zhuǎn)為站立后 3min內(nèi)收縮壓降低 30mmHg以上,舒張壓降低 15mmHg以上,同時(shí)伴有代償性的心率增快,患者可以因腦血管低灌注而突發(fā)暈厥,但是反復(fù)的暈倒發(fā)作患者只占 15%左右,也可以在臨床上毫無癥狀,這是因?yàn)楣嘧航档蛦?dòng)腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能,代償性的降低腦耗氧量和顱內(nèi)血管擴(kuò)張,使腦血流量保持穩(wěn)定而維持供氧[7]。另外,MSA患者也可因?yàn)榈脱獕涸斐伤闹h(yuǎn)端微循環(huán)障礙,從而使手指或腳趾出現(xiàn)冰冷、灰暗、紫紺等表現(xiàn),出現(xiàn)“冷手征”,部分患者還可以有雷諾現(xiàn)象。除MSA外,藥物、體液流失、進(jìn)食、體溫增高等均可造成血壓一過性降低,伴有植物神經(jīng)紊亂的糖尿病也可能造成OH,需要在臨床中注意鑒別。

1.3 呼吸、循環(huán)系統(tǒng)

MSA的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)癥狀沒有特異性,患者可以經(jīng)常性出現(xiàn)胸悶、心悸、心律不齊等,臨床上往往難以想到診斷MSA。但是MSA早期即可累及脊髓中間外側(cè)細(xì)胞柱和延髓的兒茶酚胺能和 5-羥色胺能系統(tǒng),而使心血管和呼吸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能障礙,進(jìn)而突發(fā)猝死,這在臨床上應(yīng)充分重視[8]。

1.4 皮膚系統(tǒng)

MSA和 PAF均可出現(xiàn)皮膚交感神經(jīng)的功能障礙。MSA患者交感汗腺反射(SSwR)功能下降而血管舒縮反射(SkVR)保持正常,PAF患者的 SkVR和SSwR卻都是減弱的,由此可以鑒別 MSA和 PAF[9]。

2 帕金森樣癥狀

2.1 臨床表現(xiàn)

MSA患者的帕金森樣癥狀主要包括運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、站立不穩(wěn)和姿勢(shì)步態(tài)異常,可以發(fā)生在病程的任何階段,與 PD的癥狀相似但也有不同。

2.1.1 站立不穩(wěn)和震顫 站立不穩(wěn)是MSA最常見的早發(fā)癥狀,且遠(yuǎn)比 PD患者的癥狀進(jìn)展的要快,而震顫多為非對(duì)稱不規(guī)則的靜止性或意向性震顫,常伴有肌陣攣,但是典型的“搓丸樣”靜止性震顫是很少見的。使用第 3版的帕金森病標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定量表(UPDRS part III)檢測(cè),MSA患者運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的得分每年遞減 20%以上,而 PD患者遞減的速率每年不超過 10%[10]。

2.1.2 口面部肌張力障礙 口面部肌張力障礙是自發(fā)性或左旋多巴誘導(dǎo)性累及顱頸部的運(yùn)動(dòng)障礙,所累及的部位無解剖特異性,可以不伴有運(yùn)動(dòng)功能的喪失,與破傷風(fēng)性腦病的苦笑面容相似。

2.1.3 Pisa綜合征 Pisa綜合征是指頭、頸或軀干的沿軸向的持續(xù)性肌張力障礙,表現(xiàn)為不成比例的頸項(xiàng)前屈和早發(fā)性的駝背[11]。盡管駝背在PD等其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病中也可以出現(xiàn),但是不成比例的頸項(xiàng)前屈被認(rèn)為是 MSA的特異性癥狀[12],可在病程的任何階段出現(xiàn),其原因也可能是合并了頸部伸肌的肌病,但是胸鎖乳突肌部位的肉毒素注射無明顯作用,反而可能加重患者的吞咽困難癥狀。

2.1.4 肌陣攣 MSA出現(xiàn)的體位和動(dòng)作性肌陣攣是指 1個(gè)或幾個(gè)手指的小波幅異常性的無規(guī)則震顫,也有少數(shù)累及整個(gè)手臂,這一癥狀對(duì)外界刺激敏感性高,且只在 MSAP型有過報(bào)道[13]。

2.2 對(duì)左旋多巴的反應(yīng)

左旋多巴的反應(yīng)測(cè)定可以根據(jù)持續(xù)3個(gè)月每天 1g的左旋多巴加外周性脫羧酶抑制藥,如出現(xiàn)臨床上明顯的運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)展則認(rèn)為療效確切,而運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)程度可以由 UPDRSpart III的評(píng)分提高 30%以上作為客觀評(píng)定。MSA患者的帕金森樣癥狀普遍認(rèn)為是左旋多巴反應(yīng)性較差,只有30%的患者在病程初期有一定療效,但是往往在數(shù)月或 1年內(nèi)失效。

3 小腦性體征

MSA小腦性體征的表現(xiàn)主要為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、肢體性共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音困難,25%的患者可以出現(xiàn)自發(fā)性或誘發(fā)的眼震。MSA-C型需要和多種成人進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)疾病相鑒別,但是它是其中進(jìn)展速度最快的一種,幾乎所以的患者都在發(fā)病后 5年內(nèi)不得不需要輪椅生活。

3.1 臨床表現(xiàn)

步態(tài)共濟(jì)失調(diào)是MSA-C型最常見的體征,還常伴有言語性共濟(jì)失調(diào)即小腦性構(gòu)音障礙,以及小腦性眼球運(yùn)動(dòng)障礙,而肢體性共濟(jì)失調(diào)的顯著性則相對(duì)步態(tài)和言語障礙要低。MSA患者的構(gòu)音障礙具有特異性,表現(xiàn)為音量很小音調(diào)較高的單一音色的震顫樣發(fā)音,提示了聲帶肌的麻痹和張力障礙。

凝視誘發(fā)性眼震在病程早期并不常見,但是在大多數(shù)晚期 MSA-C型患者均可出現(xiàn),還包括方波急跳(SWJ),掃射性的眼球追蹤運(yùn)動(dòng)(jerky pursuit)和視測(cè)距障礙性眼震(dysmetria nystagmus)等。不過眼球始動(dòng)困難、嚴(yán)重掃視性運(yùn)動(dòng)緩慢和核上性垂直凝視麻痹,卻是提示了PSP或皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)的診斷。

3.2 鑒別診斷

MSA-C型在早期單純出現(xiàn)小腦體征時(shí),很難與其他特發(fā)性的小腦共濟(jì)失調(diào)疾病相鑒別,如有 4年內(nèi)出現(xiàn)自主功能障礙或帕金森樣癥狀有助于提示診斷[14]。

遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCAs),尤其是 SCAs 1,2,3,6和 7型常缺乏確定家族史而表現(xiàn)為散發(fā)病癥,需與 MSA進(jìn)行鑒別。最近也有報(bào)道罕見遺傳性 MSA-C的家系,與SCA-3型的等位基因異常擴(kuò)增有關(guān),而呈現(xiàn)常染色體隱性遺傳[15]。

脆性 X染色體相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(FXTAS)是一種以動(dòng)作性震顫和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)為主要癥狀的神經(jīng)變性性疾病,通常這種疾病也具有帕金森樣癥狀、執(zhí)行功能障礙、癡呆、周圍神經(jīng)病和自主功能障礙等,MRI影像上可見小腦腦橋腳和幕上白質(zhì)區(qū)的高信號(hào),可與MSA鑒別。

副腫瘤性小腦變性也常以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀,以軀干或肢體對(duì)稱性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn),多有嚴(yán)重的構(gòu)音障礙,眼球震顫則少見,還可累及大腦或周圍神經(jīng)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、錐體束征、周圍性面癱和肌肉萎縮等,原發(fā)腫瘤病灶的尋找和血清、腦脊液中特異性的抗-Yo抗體可以有助鑒別。

4 其他非特異性癥狀

MSA患者常合并有多種睡眠相關(guān)性的呼吸困難[16],如夜間吸氣性喘鳴,這不單是特異性診斷癥狀,也提示了預(yù)后不良。部分患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停,提示了低位腦干病變和聲帶的功能障礙[17],嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)喉返神經(jīng)和喉部展肌麻痹,能夠?qū)е禄颊咭归g猝死,因而特別需要早期的診斷和治療。最新報(bào)道持續(xù)正壓氣道壓力(CPAP)方法對(duì)這種MSA相關(guān)性喘鳴有明顯療效[18]。

另外,MSA還常合并有快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙,其比率遠(yuǎn)高于PD等疾病。很多患者還存在過度的日間嗜睡,與維持覺醒狀態(tài)的腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的缺失有關(guān)[19]。

在最近的一些報(bào)道中還提出MSA患者累及視覺系統(tǒng)而出現(xiàn)視網(wǎng)膜電流圖的改變[20],以及患者精神狀態(tài)的改變,出現(xiàn)情感的失控,表現(xiàn)為不自主的大哭或大笑[21],但是這些癥狀要成為確切的MSA臨床表現(xiàn)還缺乏大樣本臨床病例的支持,對(duì)診斷 MSA尚無實(shí)際意義。

5 輔助檢查方式

5.1 磁共振影像學(xué)

MSA-P型患者頭部 MRI上除了可見殼核的萎縮,還常可見T1加權(quán)像上殼核區(qū)域的高信號(hào)[22],T2加權(quán)像上豆?fàn)詈送饩壍膸畹托盘?hào),邊緣可有高信號(hào)條框,這反映了星形神經(jīng)膠質(zhì)的增生,也可能是鐵沉積所致,這種裂縫樣空隙信號(hào)(slit-like void signal)可以作為診斷MSA敏感且特異性的標(biāo)準(zhǔn)。

MSA-C型患者頭部MRI所示最常見的是小腦蚓部的萎縮,其次有小腦半球、小腦中腳、腦橋和低位腦干的萎縮,這些表現(xiàn)與 MSA-C的病理進(jìn)程是一致的,而且可以和常染色體顯性遺傳小腦型共濟(jì)失調(diào)相鑒別。另外,在 T2加權(quán)像上出現(xiàn)的腦橋中部“十字征樣”高信號(hào),即所謂的“Hot-cross bun”,反映了腦橋神經(jīng)元和到小腦的有髓橫行纖維的破壞,而皮質(zhì)脊髓束則不受損害。

磁共振彌散成像(DWI)也可作為診斷 MSA的有效方式,殼核區(qū)域彌散系數(shù)的增高提示了患者患有 MSA-P型。Trace(D)值在MSA-P患者的豆?fàn)詈藚^(qū)明顯升高,而 MSA-C的升高區(qū)則在小腦和小腦中腳,因此其可以作為反應(yīng)神經(jīng)元微結(jié)構(gòu)損傷的定量性標(biāo)記物[23]。

磁共振質(zhì)子波譜(1H-MRS)也可以用來檢查MSA患者,其檢測(cè)的顱內(nèi)代謝物質(zhì)N-乙酰天冬氨酸(NAA)間接表示了神經(jīng)元的完整性,而肌酸(Cr)是能量代謝的標(biāo)志物。與顱內(nèi)其他部位相比,殼核區(qū)域的NAA/Cr比值明顯下降提示了MSA-P型的診斷,而該比值在腦橋基底部的下降則提示了MSA-C型的診斷,這種表現(xiàn)在常人和 PD患者身上罕見,因此具有特異性的診斷價(jià)值。

5.2 功能性影像學(xué)

功能性影像學(xué)在診斷 MSA上也有很大價(jià)值,可以用多巴胺脫羧酶和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的配體活性來判斷黑質(zhì)紋狀體的突觸前多巴胺能纖維末梢功能,而多巴胺D2感受器配體的活性可用來判斷突觸后多巴胺功能。

MSA患者的正電子發(fā)射斷層攝影(PET)上出現(xiàn)殼核區(qū)域 18F-多巴和 S-11C-諾米芬辛的攝取率明顯降低,而在 PD患者上只有輕度降低。用雷氯必利-PET可以測(cè)得 MSA患者紋狀體區(qū)多巴胺D2受體密度的降低,但是在PD患者上也可出現(xiàn)。PD患者氟脫氧葡萄糖-PET(FDG-PET)出現(xiàn)豆?fàn)詈?、丘腦、腦橋、和小腦區(qū)的代謝增強(qiáng),而在額葉側(cè)面、旁中央小葉和頂葉等處出現(xiàn)代謝降低,而MSA患者即使是早期豆?fàn)詈撕托∧X區(qū)也是代謝降低的,這可作為二者鑒別的方式之一。

應(yīng)用 2β -羧基-甲氧基-3β -4-碘 苯基托 品烷 或123I-β-枸 櫞酸鹽的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(SPECT)可以判定突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性以篩查出帕金森綜合征的患者,但是難以鑒別出 MSA[24]。123I-碘苯甲酰胺的 SPECT在 MSA患者出現(xiàn)紋狀體區(qū)突觸后 D2感受器配體的結(jié)合功能降低,可用來作為特異性診斷,但是其與紋狀體區(qū)的親和力較低限制其在疾病早期的預(yù)測(cè)價(jià)值。

5.3 肌電圖

MSA患者肛門和尿道括約肌肌電圖可以出現(xiàn)神經(jīng)源性的去神經(jīng)支配,盡管這一改變也可出現(xiàn)在其他神經(jīng)變性性疾病如 PD和 PSP等,但是約 82%MSA患者在病程的不同階段可以出現(xiàn),因此具有較高的敏感性,是診斷MSA的重要手段之一。

5.4 交感神經(jīng)功能檢測(cè)

間位碘代芐胍(MIBG)可以用來作為診斷 MSA較特異性的方法。MIBG是一種去甲腎上腺素類似物,由交感神經(jīng)末梢攝取和儲(chǔ)存,因此放射性碘化的123I-MIBG可以用來測(cè)量外周的節(jié)后交感神經(jīng)末梢功能。Nagayama等[25]研究發(fā)現(xiàn)在 PD和MSA患者中心肌123I-MIBG的攝取率均有所下降。而 Kitamaya等[26]通過123I-MIBG心肌閃爍掃描術(shù)得到的心臟/縱膈比值在 PD患者中明顯降低,而在 MSA患者中則處正常范圍之內(nèi),只是在少數(shù)有合并認(rèn)知功能障礙的患者中有所下降,這提示了此心肌閃爍掃描術(shù)法可以用來鑒別PD和MSA。

5.5 腦脊液檢查

檢測(cè)腦脊液中的神經(jīng)微絲和 tau蛋白也鑒別 PD和MSA。例如可以通過標(biāo)準(zhǔn)ELISAs法測(cè)得腦脊液中神經(jīng)微絲的輕鏈和重鏈的化學(xué)計(jì)量,其水平在PD的病程進(jìn)展中保持恒定,而對(duì)于MSA則有波動(dòng)性變化[27]。

從以上可以看出,MSA的癥狀可以累及多個(gè)系統(tǒng),患者首診的科室往往不是神經(jīng)科,可能經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的對(duì)癥治療效果并不明顯,這是因?yàn)榕R床醫(yī)師沒有能夠?qū)⒒颊叨喾N復(fù)雜的臨床表現(xiàn)綜合起來,得出一元性的診斷。為此提示如患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、帕金森樣癥狀或小腦性共濟(jì)失調(diào),以及其他不典型癥狀時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮是否存在 MSA的診斷,并采取磁共振影像、功能性影像和括約肌肌電圖等方式證實(shí)或排除診斷。

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